Iperuricemia

appunti del dott. Claudio Italiano        oppure cfr indice di nefrologia

Fattori di rischio

A)     Aumento della produzione di urati

  Dieta incongrua, per es. cibi con contenuto elevato di acidi nucleici, come fegato, "animelle" (cioè, timo e pancreas), rene e acciughe

• Alcol

• Obesità

• Malattie mieloproliferative

• Malattie linfoproliferative

•  Malattia di Paget

• Psoriasi

• Policitemia vera

• Crisi blastiche leucemiche

• Terapia citotossica antitumorale

• Emolisi

• Rabdomiolisi

• Intenso esercizio fisico

• Stato di male epilettico

• Glicogenosi di tipo III, V, VII

• Infarto miocardico

• Inalazione di fumo

• Insufficienza respiratoria acuta

B)      Ridotta escrezione di acido urico

• Insufficienza renale

• Malattia del rene policistico

• Diabete insipido

• Acidosi

• Chetoacidosi diabetica

• Acidosi lattica 

• Ipertensione

• Alcol

• Obesità

• Farmaci:

• Salicilati (>2 g/die)

• Diuretici

•  Levodopa

• Etambutolo

• Pirazinamide

• Acido nicotinico

• Ciclosporina 

• Chetasi da denutrizione

• Berilliosi

• Sarcoidosi

• Intossicazione da piombo

• Iperparatiroidismo

• Ipotiroidismo

• Tossiemia gravidica

• Sindrome di Bartter

• Sindrome di Down

 Meccanismi combinati

•             Deficit di glucosio-6-fosfatasi

•             Alcol

•             Shock

•             Fattori genetici

 Eziologia

Acido urico

 È il prodotto finale del catabolismo delle purine (cfr gotta). 

 Gli urati, le forme ionizzate dell'acido urico, predominano nei liquidi extracellulari e nel liquido sinoviale; a pH 7,4 per circa il 98% sono presenti sotto forma di urato monosodico

 La produzione di urati varia in relazione al contenuto di purine nella dieta e alla velocità di biosintesi, degradazione e recupero delle purine

Aumento della produzione di acido urico

•  Sintesi endogena di purine

• Iperattività della fosforibosilpirofosfato sintetasi

• Il fosforibosilpirofosfato stimola la sintesi de novo delle purine

• Carenza di ipoxantina fosforibosiltrasferasi

• L'ipoxantina fosforibosiltrasferasi permette il recupero delle basi puriniche

L'aumento dell'attività di recupero ritarda la sintesi de novo mediante un meccanismo di inibizione a feedback e riduce i livelli di fosforibosilpirofosfato

Aumento della velocità del catabolismo dei nucleotidi purinici; cioè, in condizioni di rapido turnover, proliferazione o morte cellulare

• Crisi blastiche leucemiche

• Terapia citotossica antitumorale

• Emolisi

•  Rabdomiolisi

• Eccessiva degradazione dell'adenosintrifosfato (ATP) dei muscoli scheletrici

• Dopo un intenso esercizio fisico

• Stato di male epilettico

• Glicogenosi di tipo III, V e VII

Anche l'iperuricemia da infarto miocardico, inalazione di fumo e insufficienza respiratoria acuta può essere correlata al catabolismo accelerato dell'ATP

Riduzione dell'escrezione di acido urico.

Più del 90% dei soggetti con iperuricemia sostenuta ha un difetto nel metabolismo renale dell'acido urico

Diversi trasportatori di ioni organici regolano la secrezione renale e il riassorbimento di acido urico:

Il trasportatore 1 dell'acido urico (URAT1 ), codificato dal gene SLC22A12

Scambiatore apicale responsabile del riassorbimento degli urati dal filtrato glomerulare

Bersaglio per gli agenti uricosurici, tra cui losartan, atorvastatina, fenofibrato

 Il trasportatore degli anioni organici (OAT), codificato da SLC22A

Il peptide di trasporto degli anioni organici (OATP), codificato da SLC21A

La proteina associata alla resistenza multipla ai farmaci, codificata da ABCC

La ridotta secrezione tubulare di urati provoca l'iperuricemia secondaria dell'acidosi

L'accumulo di acidi organici (p-idrossibutirrato, acetoacetato, lattato o salicilati) che competono con gli urati per la secrezione tubulare si accompagna a:

•  Chetoacidosi diabetica

•  Digiuno

• Intossicazione da etanolo

• Acidosi lattica

• Intossicazione da salicilati

 L'iperuricemia può essere provocata dall'aumento del riassorbimento di acido urico distalmente al sito di secrezione

Questo meccanismo è responsabile dell'iperuricemia dovuta a deplezione di volume extracellulare che si verifica nel diabete insipido o in caso di terapia con diuretici

La ridotta filtrazione degli urati contribuisce all'iperuricemia nell'insufficienza renale

Alcol

Il consumo di alcol promuove l'iperuricemia mediante l'aumento della produzione di urati e la riduzione dell'escrezione di acido urico

Il consumo eccessivo di alcol accelera il catabolismo epatico dell'ATP aumentando la produzione di urati.

Il consumo di alcol può indurre iperlatticidemia con blocco della secrezione di acido urico

L'elevato contenuto di purine di alcune bevande alcoliche (per es., la birra) può contribuire all'iperuricemia

Condizioni associate

La sindrome X (sindrome metabolica) è associata all'iperuricemia

•             L'iperinsulinemia osservata in questa condizione riduce l'escrezione renale di acido urico e sodio

•             L'iperuricemia che deriva dall'iperinsulinemia euglicemica può precedere l'esordio di:

-              Diabete di tipo 2,

- ipertensione

-              Coronaropatia

-              Gotta

Sintomi e segni

L'iperuricemia è asintomatica, a meno che non si sviluppino complicanze

-              Nefrolitiasi

-              Insufficienza renale acuta

 Diagnosi differenziale

 L'iperuricemia non rappresenta necessariamente una condizione patologica

•             Spesso è solo un reperto di laboratorio occasionale in caso di iperuricemia asintomatica

•             Ricercare cause correggibili, come insufficienza renale, abuso di alcol, effetti collaterali di farmaci od obesità

•             Nei pazienti giovani (età <30 anni), considerare l'eventuale iperproduzione, misurando l'escrezione urinaria di acido urico nelle urine delle 24 ore

Nelle condizioni che possono essere secondarie a iperuricemia si dovrebbero dosare i livelli di acido urico

•             Gotta

-              I livelli di acido urico possono essere falsamente ridotti durante un attacco acuto di gotta

•             Nefrolitiasi

•             Insufficienza renale acuta

 Esami di laboratorio

Livelli sierici di acido urico: >420 μmol/l (7,0 mg/dl) / Escrezione di acido urico nelle 24 ore

•             Può essere utilizzata per stabilire se l'iperuricemia è causata da iperproduzio¬ne o da ridotta escrezione

•             Particolarmente utile in pazienti ad alto rischio di iperproduzione (per es., pazienti con calcoli renali o gotta in giovane età)

•             Un uomo con normale funzionalità renale e dieta priva di purine elimina meno di 3,6 mmol/die (600 mg/die) di acido urico

-              Livelli più elevati indicano che l'iperuricemia è dovuta a iperproduzione di purine

 -             Livelli inferiori indicano che l'iperuricemia è dovuta a un calo dell'escre¬zione

•             Se viene effettuata una valutazione mentre il paziente segue un regime dietetico normale, si può usare un valore discriminante di 4,2 mmol/die (800 mg/die)

Nefropatia da acido urico

•             Se il rapporto acido urico:creatinina in un campione di urine prelevate casual¬mente o in quelle delle 24 ore è >1, tale valore è diagnostico

•             Nella maggior parte delle forme di insufficienza renale acuta con riduzione della diuresi, il rapporto acido urico:creatinina è <1

APPROCCIO TERAPEUTICO

II trattamento dell'iperuricemia è indicato solo in alcune circostanze

•             Complicanze derivate dall'iperuricemia

-              Attacchi ripetuti di gotta

-              Gotta tofacea

-              Escrezione di acido urico >800 mg nelle 24 ore

-              Nefrolitiasi da acido urico

-              Nefropatia da urati

•             Pazienti a rischio di nefropatia da acido urico

-              Pazienti che stanno per essere sottoposti a chemioterapia o radioterapia a causa di malattie mieloproliferative

•             Iperuricemia asintomatica

-              Pazienti con livelli molto elevati di acido urico sierico (>12 mg/dl nell'uomo; >10 mg/dl nella donna)

• Opzioni terapeutiche

•             Modifiche dello stile di vita

•             Farmacoterapia

TERAPIE SPECIFICHE

Modifiche dello stile di vita

Controllo del peso corporeo

 Dieta a basso contenuto di purine

 Aumentare l'apporto di liquidi

 Limitare l'assunzione di etanolo

 Evitare i diuretici

Nefrolitiasi da iperuricemia sintomatica

Terapia anti-iperuricemica

•             Raccomandata nei pazienti che presentano sia artrite gottosa che calcoli contenenti acido urico o calcio

•             Entrambi possono manifestarsi in associazione con iperuricaciduria

 Assunzione di liquidi

•             La quantità di liquidi assunta dovrebbe essere sufficiente a produrre un volume giornaliero di urine >2 litri

Alcalinizzazione delle urine

•             Bicarbonato di sodio o acetazolamide

•             Può essere giustificata per aumentare la solubilità dell'acido urico  

Allopurinolo

•             Inibitore della xantina ossidasi

•             Indicazioni

-              E’ il farmaco di scelta nel trattamento dell'iperproduzione di acido urico, della gotta tofacea, dei calcoli e dei pazienti con insufficienza renale avanzata

-              Può essere utilizzato anche negli ipo-escretori quando l'alterazione della funzionalità renale impedisce l'uso del probenecid

•             Dose: 300 mg una volta al mattino, aumentando fino a 800 mg una volta al giorno, se necessario

•             Nei pazienti con insufficienza renale la dose va aggiustata per minimizzare gli effetti collaterali

•             I pazienti con attacchi acuti frequenti richiedono dosi iniziali inferiori per prevenire l'esacerbazione

•             Tossicità: sempre più riconosciuta nei pazienti con insufficienza renale in terapia con diuretici tiazidici e nei pazienti allergici alla penicillina e all'ampicillina

•             Esiste un'interazione farmacologica tra allopurinolo e azatioprina; ridurre la dose di azatioprina di una quantità variabile tra un quarto e un terzo della dose normale

•             Gli effetti collaterali più importanti comprendono:

-              Ipersensibilità all'allopurinolo: eruzione cutanea con progressione a necrolisi tossica dell'epidermide, potenzialmente fatale

-              Vasculite sistemica

-              Soppressione del midollo osseo

-              Epatite granulomatosa

-              Insufficienza renale

 Febuxostat

•             Inibitore non purinico della xantina ossidasi

•             80-120 mg per os al giorno

•             È metabolizzato principalmente dal fegato e può essere usato in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata

Probenecid

•             Agente uricosurico

•             Indicazioni

-              Pazienti con buona funzionalità renale (non è efficace in presenza di una clearance renale della creatinina <1 ml/s) che ipo-secernono acido urico (livelli <600 mg in un campione di urine delle 24 ore)

-              Farmaco di scelta per la terapia dei pazienti anziani con ipertensione e dipendenza da tiazidici

•             Dose: 200 mg due volte al giorno, aumentando gradualmente secondo necessità fino a 2 g per mantenere un livello sierico di acido urico <300 μmol/l (5 mg/dl)

•             Può ridurre l'escrezione di altri farmaci

•             Si deve mantenere un adeguato volume delle urine, assumendo 1500 mi d'acqua al giorno

Citrato di potassio

•             Terapia alternativa per i pazienti con calcoli di acido urico o misti acido urico/calcio

•             Dose: 30-80 mmol/die per os in dosi suddivise " 

Nefropatia da acido urico

Idratazione vigorosa endovena e potenziamento della diuresi con furosemide

•             Diluiscono l'acido urico nei tubuli

•             Promuovono il flusso dell'urina fino a 100 ml/ora o più

240-500 mg di acetazolamide ogni 6-8 ore e bicarbonato di sodio, 89 mmol/l, per via endovenosa

•             Aumentano l'alcalinità delle urine e solubilizzano una maggiore quantità di acido urico

s Allopurinolo

•             Singola somministrazione di 8 mg/kg per ridurre la quantità di urati che raggiungono i reni

•             Se l'insufficienza renale persiste, le successive somministrazioni quotidiane vanno ridotte a 100-200 mg

-              Nell'insufficienza renale si accumula ossipurinolo, il metabolita attivo dell'alloppinolo

Può essere necessaria l'emodialisi

Monitoraggio

Monitorare l'eventuale sviluppo di artrite gottosa e nefrolitiasi

Complicanze

Artite gottosa

•             È la complicanza più comunemente riconosciuta del l'iperuricemia

•             Le complicanze della gotta sono correlate sia alla durata che alla gravità dell'iperuricemia

-              Più alti sono i livelli sierici di urati, più è probabile che si sviluppi la gotta  

Nefrolitiasi

•             Nefrolitiasi da acido urico

-              Si verifica più frequentemente, ma non esclusivamente, nei soggetti affetti da gotta

-              I calcoli di acido urico si possono sviluppare in individui senza alcun segno di artrite

-              Solo il 20% dei pazienti con calcoli di acido urico è iperuricemico

•             L'acido urico può rivestire un ruolo in altri tipi di calcoli renali

-              Alcuni pazienti non affetti da gotta, ma con calcoli di ossalato o fosfato di calcio, presentano iperuricemia o iperuricaciduria

-              L'acido urico può agire come nucleo sul quale può precipitare l'ossalato di calcio, o può abbassare il prodotto di formazione per la cristalizzazione dell'ossalato di calcio

Nefropatia da acido urico

•             La precipitazione dell'acido urico nei tubuli renali e nei dotti collettori provoca ostruzione al flusso urinario

•             Si sviluppa in seguito a un'improvvisa iperproduzione di urati e a una marcate iperuricaciduria

•             I fattori che favoriscono la formazione di cristalli di acido urico comprendone la disidratazione e l'acidosi

•             Si osserva più spesso durante la fase aggressiva "blastica" della leucemia c in presenza di un linfoma, prima della terapia citolitica o in concomitanza con tale trattamento

•             È stata osservata in soggetti con altre neoplasie, in seguito a crisi epilettiche e dopo un esercizio fisico intenso con stress da calore

•             La nefropatia da urati può essere una manifestazione tardiva di una forma grave di gotta

-              Raramente, si rilevano depositi di cristalli di urato monosodico circondati da lina reazione infiammatoria gigantocellulare nell'interstizio midollare e nelle piramidi renali

-              Le lesioni possono essere silenti dal punto di vista clinico o provocare proteinuria, ipertensione e insufficienza renale

Prognosi

La grande maggioranza dei pazienti con iperuricemia asintomatica non è a rischio

sotto il profilo clinico

 I pazienti iperuricemici sono a rischio di artrite gottosa

•             Specialmente i soggetti con elevati livelli sierici di urati

L'aumento del rischio di formazione di calcoli nei soggetti con iperuricemia asintomatica non è certo  Nefropatia da acido urico

•             Potenzialmente reversibile se viene riconosciuta

•             Una terapia appropriata ha dimostrato di ridurre la mortalità da circa il 50% a praticamente zero

Prevenzione

Farmaci che riducono i livelli di urati e abbondanti quantità di liquidi vengono somministrati a individui in terapia citolitica per malattie neoplastiche con l'intento di prevenire la nefropatia da acido urico

L'allopurinolo è utile per ridurre le recidive di calcoli di ossalato di calcio nei pazienti affetti da gotta e in quelli che non sono affetti da gotta ma presentano iperuricemia o iperuricaciduria

Lo screening di routine per l'iperuricemia asintomatica non è raccomandato

II trattamento profilattico per prevenire la gotta non è indicato, poiché molti soggetti con iperuricemia non sviluppano mai la gotta

oppure cfr indice di nefrologia