Iperuricemia

appunti del dott. Claudio Italiano

 

cfr prima : Le malattia gottosa, eziopatogenesi
Le malattia gottosa primitiva e secondaria

L'iperuricemia è una concentrazione sierica di acido urico >420 µmol/l (7,0 mg/dl). Deriva da un aumento della produzione o da una riduzione dell'escrezione di acido urico

Le complicanze dell'iperuricemia comprendono:

Gotta
- Calcoli renali di acido urico (nefrolitiasi)
- Nefropatia uratica
- Rara causa di insufficienza renale attribuita alla deposizione di cristalli di urato monosodico nell'interstizio renale
- Nefropatia da acido urico
- Causa reversibile di insufficienza renale acuta che deriva dalla deposizione di grandi quantità di cristalli di acido urico nei dotti collettori renali, nella pelvi e negli ureteri.
- Osservata nella sindrome da lisi tumorale

Epidemiologia

Prevalenza

 Osservata nel 2,0-13,2% degli adulti visitati in ambulatorio,  In circa il 5% della popolazione, fino nel 25% degli individui ospedalizzati

Fattori di rischio

A) Aumento della produzione di urati
  Dieta incongrua, per es. cibi con contenuto elevato di acidi nucleici, come fegato, "animelle" (cioè, timo e pancreas), rene e acciughe
Alcol
Obesità
Malattie mieloproliferative
Malattie linfoproliferative
 Malattia di Paget
Psoriasi
Policitemia vera
Crisi blastiche leucemiche
Terapia citotossica antitumorale
Emolisi
Rabdomiolisi
Intenso esercizio fisico
Stato di male epilettico
Glicogenosi di tipo III, V, VII
Infarto miocardico
Inalazione di fumo
Insufficienza respiratoria acuta
B) Ridotta escrezione di acido urico
Insufficienza renale
Malattia del rene policistico
Diabete insipido
Acidosi
Chetoacidosi diabetica
Acidosi lattica
Ipertensione
Alcol
Obesità
Farmaci:
Salicilati (>2 g/die)
Diuretici
Levodopa
Etambutolo
Pirazinamide
Acido nicotinico
Ciclosporina
Chetasi da denutrizione
Berilliosi
Sarcoidosi
Intossicazione da piombo
Iperparatiroidismo
Ipotiroidismo
Tossiemia gravidica
Sindrome di Bartter
Sindrome di Down
 Meccanismi combinati

Deficit di glucosio-6-fosfatasi
 Alcol
 Shock
 Fattori genetici


Eziologia dell'iperuricemia

È il prodotto finale del catabolismo delle purine (cfr gotta).  Gli urati, le forme ionizzate dell'acido urico, predominano nei liquidi extracellulari e nel liquido sinoviale; a pH 7,4 per circa il 98% sono presenti sotto forma di urato monosodico.  La produzione di urati varia in relazione al contenuto di purine nella dieta e alla velocità di biosintesi, degradazione e recupero delle purine. Oppure si può determinare un aumento della produzione di acido urico o una sintesi endogena di purine per iperattività della fosforibosilpirofosfato sintetasi; il fosforibosilpirofosfato stimola la sintesi de novo delle purine e cosi pure la sarenza di ipoxantina fosforibosiltrasferasi. L'ipoxantina fosforibosiltrasferasi permette il recupero delle basi puriniche. L'aumento dell'attività di recupero ritarda la sintesi de novo mediante un meccanismo di inibizione a feedback e riduce i livelli di fosforibosilpirofosfato. In altri casi avremo un aumento della velocità del catabolismo dei nucleotidi purinici; cioè, in condizioni di rapido turnover, proliferazione o morte cellulare. Iperuricemia affligge i pazienti con crisi blastiche leucemiche o in terapia citotossica antitumorale; quelli affetti da crisi di emolisi o di rabdomiolisi. Ancora in caso di eccessiva degradazione dell'adenosintrifosfato (ATP) dei muscoli scheletrici o dopo un intenso esercizio fisico si può avere iperuricemia. Nello stato di male epilettico, nell glicogenosi di tipo III, V e VII.  Anche l'iperuricemia da infarto miocardico, inalazione di fumo e insufficienza respiratoria acuta può essere correlata al catabolismo accelerato dell'ATP
 

Riduzione dell'escrezione di acido urico


Più del 90% dei soggetti con iperuricemia sostenuta ha un difetto nel metabolismo renale dell'acido urico. Diversi trasportatori di ioni organici regolano la secrezione renale e il riassorbimento di acido urico: il trasportatore 1 dell'acido urico (URAT1 ), codificato dal gene SLC22A12, scambiatore apicale responsabile del riassorbimento degli urati dal filtrato glomerulare, bersaglio per gli agenti uricosurici, tra cui losartan, atorvastatina, fenofibrato. Ancora il trasportatore degli anioni organici (OAT), codificato da SLC22A; il peptide di trasporto degli anioni organici (OATP), codificato da SLC21A. La proteina associata alla resistenza multipla ai farmaci, codificata da ABCC o la ridotta secrezione tubulare di urati provoca l'iperuricemia secondaria dell'acidosi possono causare scarsa escrezione di urati.  L'accumulo di acidi organici (p-idrossibutirrato, acetoacetato, lattato o salicilati) che competono con gli urati per la secrezione tubulare si accompagna a:
Chetoacidosi diabetica

Digiuno
Intossicazione da etanolo
Acidosi lattica
Intossicazione da salicilati
 L'iperuricemia può essere provocata dall'aumento del riassorbimento di acido urico distalmente al sito di secrezione
Questo meccanismo è responsabile dell'iperuricemia dovuta a deplezione di volume extracellulare che si verifica nel diabete insipido o in caso di terapia con diuretici
La ridotta filtrazione degli urati contribuisce all'iperuricemia nell'insufficienza renale

Alcol
Il consumo di alcol promuove l'iperuricemia mediante l'aumento della produzione di urati e la riduzione dell'escrezione di acido urico
Il consumo eccessivo di alcol accelera il catabolismo epatico dell'ATP aumentando la produzione di urati.
Il consumo di alcol può indurre iperlatticidemia con blocco della secrezione di acido urico
L'elevato contenuto di purine di alcune bevande alcoliche (per es., la birra) può contribuire all'iperuricemia

Condizioni associate

artrite gottosa in giovane paziente


La sindrome X (sindrome metabolica) è associata all'iperuricemia
• L'iperinsulinemia osservata in questa condizione riduce l'escrezione renale di acido urico e sodio
• L'iperuricemia che deriva dall'iperinsulinemia euglicemica può precedere l'esordio di:
- Diabete di tipo 2,
- ipertensione
- Coronaropatia
- Gotta

Sintomi e segni
L'iperuricemia è asintomatica, a meno che non si sviluppino complicanze
- Nefrolitiasi
- Insufficienza renale acuta

 Diagnosi differenziale
 L'iperuricemia non rappresenta necessariamente una condizione patologica

tofi gottosi

tofi  articolari in giovane paziente


• Spesso è solo un reperto di laboratorio occasionale in caso di iperuricemia asintomatica
• Ricercare cause correggibili, come insufficienza renale, abuso di alcol, effetti collaterali di farmaci od obesità
• Nei pazienti giovani (età <30 anni), considerare l'eventuale iperproduzione, misurando l'escrezione urinaria di acido urico nelle urine delle 24 ore

Nelle condizioni che possono essere secondarie a iperuricemia si dovrebbero dosare i livelli di acido urico
• Gotta
- I livelli di acido urico possono essere falsamente ridotti durante un attacco acuto di gotta
• Nefrolitiasi
• Insufficienza renale acuta

Esami di laboratorio

Livelli sierici di acido urico: >420 μmol/l (7,0 mg/dl) / Escrezione di acido urico nelle 24 ore
• Può essere utilizzata per stabilire se l'iperuricemia è causata da iperproduzio¬ne o da ridotta escrezione
• Particolarmente utile in pazienti ad alto rischio di iperproduzione (per es., pazienti con calcoli renali o gotta in giovane età)
• Un uomo con normale funzionalità renale e dieta priva di purine elimina meno di 3,6 mmol/die (600 mg/die) di acido urico
- Livelli più elevati indicano che l'iperuricemia è dovuta a iperproduzione di purine
 - Livelli inferiori indicano che l'iperuricemia è dovuta a un calo dell'escre¬zione
• Se viene effettuata una valutazione mentre il paziente segue un regime dietetico normale, si può usare un valore discriminante di 4,2 mmol/die (800 mg/die)
 

Nefropatia da acido urico

Se il rapporto acido urico:creatinina in un campione di urine prelevate casual¬mente o in quelle delle 24 ore è >1, tale valore è diagnostico. Nella maggior parte delle forme di insufficienza renale acuta con riduzione della diuresi, il rapporto acido urico:creatinina è <1

APPROCCIO TERAPEUTICO

II trattamento dell'iperuricemia è indicato solo in alcune circostanze
• Complicanze derivate dall'iperuricemia

- Attacchi ripetuti di gotta
- Gotta tofacea
- Escrezione di acido urico >800 mg nelle 24 ore
- Nefrolitiasi da acido urico
- Nefropatia da urati


Pazienti a rischio di nefropatia da acido urico
- Pazienti che stanno per essere sottoposti a chemioterapia o radioterapia a causa di malattie mieloproliferative
• Iperuricemia asintomatica
- Pazienti con livelli molto elevati di acido urico sierico (>12 mg/dl nell'uomo; >10 mg/dl nella donna)
• Opzioni terapeutiche
• Modifiche dello stile di vita
• Farmacoterapia
 

TERAPIE SPECIFICHE

Modifiche dello stile di vita
Controllo del peso corporeo
 Dieta a basso contenuto di purine
 Aumentare l'apporto di liquidi
 Limitare l'assunzione di etanolo
 Evitare i diuretici
Nefrolitiasi da iperuricemia sintomatica
Terapia anti-iperuricemica
• Raccomandata nei pazienti che presentano sia artrite gottosa che calcoli contenenti acido urico o calcio
• Entrambi possono manifestarsi in associazione con iperuricaciduria
 

 Assunzione di liquidi
• La quantità di liquidi assunta dovrebbe essere sufficiente a produrre un volume giornaliero di urine >2 litri
Alcalinizzazione delle urine
• Bicarbonato di sodio o acetazolamide
• Può essere giustificata per aumentare la solubilità dell'acido urico 

Allopurinolo

• Inibitore della xantina ossidasi

Indicazioni

- E’ il farmaco di scelta nel trattamento dell'iperproduzione di acido urico, della gotta tofacea, dei calcoli e dei pazienti con insufficienza renale avanzata
- Può essere utilizzato anche negli ipo-escretori quando l'alterazione della funzionalità renale impedisce l'uso del probenecid
• Dose: 300 mg una volta al mattino, aumentando fino a 800 mg una volta al giorno, se necessario
• Nei pazienti con insufficienza renale la dose va aggiustata per minimizzare gli effetti collaterali
• I pazienti con attacchi acuti frequenti richiedono dosi iniziali inferiori per prevenire l'esacerbazione
• Tossicità: sempre più riconosciuta nei pazienti con insufficienza renale in terapia con diuretici tiazidici e nei pazienti allergici alla penicillina e all'ampicillina
• Esiste un'interazione farmacologica tra allopurinolo e azatioprina; ridurre la dose di azatioprina di una quantità variabile tra un quarto e un terzo della dose normale
• Gli effetti collaterali più importanti comprendono:

- Ipersensibilità all'allopurinolo: eruzione cutanea con progressione a necrolisi tossica dell'epidermide, potenzialmente fatale
- Vasculite sistemica
- Soppressione del midollo osseo
- Epatite granulomatosa
- Insufficienza renale
 

 Febuxostat
• Inibitore non purinico della xantina ossidasi
• 80-120 mg per os al giorno
• È metabolizzato principalmente dal fegato e può essere usato in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata
 

Probenecid
• Agente uricosurico
• Indicazioni
- Pazienti con buona funzionalità renale (non è efficace in presenza di una clearance renale della creatinina <1 ml/s) che ipo-secernono acido urico (livelli <600 mg in un campione di urine delle 24 ore)
- Farmaco di scelta per la terapia dei pazienti anziani con ipertensione e dipendenza da tiazidici
• Dose: 200 mg due volte al giorno, aumentando gradualmente secondo necessità fino a 2 g per mantenere un livello sierico di acido urico <300 μmol/l (5 mg/dl)
• Può ridurre l'escrezione di altri farmaci
• Si deve mantenere un adeguato volume delle urine, assumendo 1500 mi d'acqua al giorno
 

Citrato di potassio
• Terapia alternativa per i pazienti con calcoli di acido urico o misti acido urico/calcio
• Dose: 30-80 mmol/die per os in dosi suddivise "
 

Nefropatia da acido urico

Idratazione vigorosa endovena e potenziamento della diuresi con furosemide
• Diluiscono l'acido urico nei tubuli
• Promuovono il flusso dell'urina fino a 100 ml/ora o più
240-500 mg di acetazolamide ogni 6-8 ore e bicarbonato di sodio, 89 mmol/l, per via endovenosa
• Aumentano l'alcalinità delle urine e solubilizzano una maggiore quantità di acido urico
 

 Allopurinolo
• Singola somministrazione di 8 mg/kg per ridurre la quantità di urati che raggiungono i reni
• Se l'insufficienza renale persiste, le successive somministrazioni quotidiane vanno ridotte a 100-200 mg
- Nell'insufficienza renale si accumula ossipurinolo, il metabolita attivo dell'alloppinolo
Può essere necessaria l'emodialisi
Monitoraggio
Monitorare l'eventuale sviluppo di artrite gottosa e nefrolitiasi


Complicanze

Artite gottosa

• È la complicanza più comunemente riconosciuta del l'iperuricemia
• Le complicanze della gotta sono correlate sia alla durata che alla gravità dell'iperuricemia
- Più alti sono i livelli sierici di urati, più è probabile che si sviluppi la gotta 

Nefrolitiasi

• Nefrolitiasi da acido urico
- Si verifica più frequentemente, ma non esclusivamente, nei soggetti affetti da gotta
- I calcoli di acido urico si possono sviluppare in individui senza alcun segno di artrite
- Solo il 20% dei pazienti con calcoli di acido urico è iperuricemico
• L'acido urico può rivestire un ruolo in altri tipi di calcoli renali
- Alcuni pazienti non affetti da gotta, ma con calcoli di ossalato o fosfato di calcio, presentano iperuricemia o iperuricaciduria
- L'acido urico può agire come nucleo sul quale può precipitare l'ossalato di calcio, o può abbassare il prodotto di formazione per la cristalizzazione dell'ossalato di calcio

Nefropatia da acido urico

La precipitazione dell'acido urico nei tubuli renali e nei dotti collettori provoca ostruzione al flusso urinario, per cui deriva una condizione detta "nefropatia da acido urico".  Si sviluppa in seguito a un'improvvisa iperproduzione di urati e a una marcate iperuricaciduria.  I fattori che favoriscono la formazione di cristalli di acido urico comprendone la disidratazione e l'acidosi.  Si osserva più spesso durante la fase aggressiva "blastica" della leucemia c in presenza di un linfoma, prima della terapia citolitica o in concomitanza con tale trattamento.  È stata osservata in soggetti con altre neoplasie, in seguito a crisi epilettiche e dopo un esercizio fisico intenso con stress da calore.  La nefropatia da urati può essere una manifestazione tardiva di una forma grave di gotta.  Raramente, si rilevano depositi di cristalli di urato monosodico circondati da lina reazione infiammatoria gigantocellulare nell'interstizio midollare e nelle piramidi renali.  Le lesioni possono essere silenti dal punto di vista clinico o provocare proteinuria, ipertensione e insufficienza renale

Prognosi

La grande maggioranza dei pazienti con iperuricemia asintomatica non è a rischio. Sotto il profilo clinico i pazienti iperuricemici sono a rischio di artrite gottosa, specialmente i soggetti con elevati livelli sierici di urati. L'aumento del rischio di formazione di calcoli nei soggetti con iperuricemia asintomatica non è certo 

Nefropatia da acido urico

• Potenzialmente reversibile se viene riconosciuta per cui una terapia appropriata ha dimostrato di ridurre la mortalità da circa il 50% a praticamente zero
Prevenzione
Farmaci che riducono i livelli di urati e abbondanti quantità di liquidi vengono somministrati a individui in terapia citolitica per malattie neoplastiche con l'intento di prevenire la nefropatia da acido urico. L'allopurinolo è utile per ridurre le recidive di calcoli di ossalato di calcio nei pazienti affetti da gotta e in quelli che non sono affetti da gotta ma presentano iperuricemia o iperuricaciduria. Lo screening di routine per l'iperuricemia asintomatica non è raccomandato. II trattamento profilattico per prevenire la gotta non è indicato, poiché molti soggetti con iperuricemia non sviluppano mai la gotta
 

oppure cfr indice di nefrologia