LEUCEMIE. FORME ACUTE E CRONICHE.

appunti del dott. Claudio Italiano

cfr Le malattie linfoproliferative

 Sono un gruppo di malattie maligne eterogeneo del sistema emopoietico caratterizzate dalla proliferazione clonale di cellule staminali totipotenti o già orientate in senso mieloide (linea granu e monocitopoietica) o linfoide (cioè linfocitarie nulle, di tipo B, pre-B e T). Vengono classificate in acute e croniche.Le acute si caratterizzano per infiltrazione dei tessuti emopoietici ed extraemopoietici da parte di linee cellulari monomorfe senza chiaro orientamento maturativo (blasti), ad esordio improvviso e con decorso aggressivo, invasione del midollo osseo (dolori ossei, s.anemica, infettiva, emorragica). Le forme croniche hanno un decorso lento e si caratterizzano per la proliferazione di cellule più differenziate, molto simili ai normali costituenti.
 



Le forme acute sono:
a)  leucemie linfoidi (LAL), a forme "comuni", "nulle", di tipoB, pre B e T cellulari;
b) leucemie mieloidi (LAM) o non linfoidi (LAnL), caratterizzate dalla proliferazione di blasti originati dalla linea granulo-emonocito-poietica, con decorso grave (per es. leucemia acuta mieloblastica, promielocitica, mielocitica, monocitica, eritroleucemica)



Le forme croniche sono:

a) leucemia mieloide cronica, (cfr Leucemia mieloide cronica, fisiopatologia e sintomi Leucemia mieloide cronica, cura con glivec, IFN chemio)

che nell’85% ha un marker cromosomico, il cromosoma Philadelphia;
b) leucemia linfatica cronica, ad andamento lento, dell’anziano con sopravvivenza di 4-6 anni;
c) leucemia a cellule capellute o "hairy";
d) leucemia prolinfocitica.
Incidenza. La leucemia incide in USA ed Europa per 3,5-6,7 nuovi casi ogni 100.000 abitanti e rappresenta il 30% delle forme neoplastiche. Le due forme principali sono la LAL e la LAM; le LAL hanno una distribuzione bimodale: incidenza maggiore nei bimbi fino a 5 anni, poi declino fino a 40 anni e quindi successivo incremento. Lo stessio dicasi per le LAM, con picco al di sotto dei 5 anni ed incremento al di sopra dei 50 a.

Eziologia

Numerosi sono i fattori genetici o ambientali che causano o si associano all’insorgenza di leucemia. Tra i primi, abbiamo 1) le condizioni ereditarie e congenite (anomalie dei cromosomi 8, 15 e 17 in traslocazione, 8-21), per es. Sindrome (s.) di Down, s. di Patau, s. di Klinefelter (XXY), s. di Fanconi, s. di Wiskott-Aldrich; 2) condizioni ematologiche, per es.
 anemie aplastiche, emoglobinuria parossistica notturna, mieloma multiplo, policitemia vera, linfomi di Hodgkin e linfomi non -Hodgkin (forse anche perchè i pazienti hanno effettuato radioterapia e chemioterapia ?); 3) esposizioni ambientali a virus leucemogeni (virus RNA-virus, HTVL II), radiazioni (vedi Hiroshima e Nagasaki!), benzolo, arsenicali, cloramfenicolo, antiblastici (agenti alchilanti!).

LEUCEMIE ACUTE

LEUCEMIE ACUTE LINFOBLASTICHE (LAL).

I linfoblasti sono le cellule che le caratterizzano: sono poco differenziate, dotate di citoplasma basofilo, privo di corpi di Auer e di granulazioni azzurrofile, con nucleo e due nucleoli e cromatina a struttura fine, ammassata. I linfoblasti sono negativi alla colorazione con Sudan nero, mentre alcune cellule si colorano anche col PAS o acido periodico di Schiff, ed hanno attività perossidasica. La classificazione morfologica distingue la LAL in L1 (cellule piccole, comatina omogenea, contorno regolare, basofilia modesta) , L2 (cellule medio-grandi, con cromatina dispersa o addensata, nucleoli ben visibili, contorno irregolare, netta basofilia) e L3 (cellule grandi, cromatina addensata, nucleoli ben visibili, vacuolizzazione del citoplasma). Inoltre con le nuove tecniche è possibile definire le popolazioni di cellule tumorali in linfoidi B, T e "null" ; i linfociti B esprimono le immunoglobuline citoplasmatiche o cIg), di superficie (Sig), i recettori per la frazione Fc delle immunoglobuline e per la terza componente del complemento C3, ed antigeni correlati al locus HLA-D (DR o Ia-like). Questi antigeni di membrana HLA- DR o Ia-like sono specifici delle linee cellulari B linfoidi, ma attualmente sono state riscontrate anche nelle cellule mieloidi, nei linfoblasti non-T ed in cellule attivate;
Leucemie linfoblastiche a cellule B. E’ una varietà rara (0,5-2% delle LAL); sintetizzano una immunoglobulina di membrana per lo più una IgMed esprimono antigeni Ia like, CD 19 e CD20;
Leucemie linfoblastiche common. Costituiscono il 75% dei casi di LAL dell’infanzia ed il 50% di LAL dell’adulto ed esprimono l’antigene comune, si dividono in pre-B e pre B precoce; Le pre-B precoce non presentano immunoglobuline di membrana, nè citoplasmatica, mentre le pre-B hanno nel citoplasma la catena alfa pesante delle immunoglobuline. Esprimono HLA-DR ed elevati livelli di TdT, CD19 e CD 20.
Leucemie acute linfoblastiche a fenotipo null. E’ un sottogruppo che comprende il 5-15% delle LAL dell’infanzia ed il 35% circa delle LAL dell’adulto. Esprimono antigeni HLA-DR e CD19, CD 10, CD 20 ma non altri marker B-linfoidi. Alcune linee cellulari esprimono le catene delle immunoglobuline e vengono ritenute una sorta di preB- CALLA Negative.
Leucemie acute linfoblastiche a cellule T.A fenotipo immunologico T rappresentano il 10-20% delle LAL; a seconda del grado di differenziazione intratimica dei T-linfociti, avremo lo stadio I del timocita precoce; stadio II del timocita comune; stadio III del timocita maturo. Con maggiore frequenza si riscontrano le forme a protimocita o stadio I; le cellule sono HLADR negative, TdT positive, antigene di CALL positivi.
Leucemia Mieloide Acuta

LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI


Il termine è comprensivo di varie forme leucemiche che, pur essendo caratterizzate da aspetti clinici e prognostici in parte simili, nostrano una spiccata eterogenità citomorfologica; vengono classificate in forme ad orientamento granulocitico, M1, M2, M3.
M1 o leucemia mieloblastica senza maturazione. Le cellule sono blasti indifferenziati con nucleo prevalentemente rotondeggiante, cromatina fine, nucleoli evidenti; essenziale per la diagnosi sono le reazioni citochimiche (perossidasi, naftol AS-D cloroacetato esterasi, naftol AS-D acetato esterasi, alfa-naftil acetato esterasi).
M2 o leucemie mieloblastica con maturazione. Sono cellule più differenziate, con granulazioni azzurrofile, corpi di Auer, reazione alla perossidasi e al Sudan nero ed alle altre reazioni (naftol AS-D cloroacetato esterasi, naftol AS-D acetato esterasi, alfa-naftil acetato esterasi).
M3 o leucemia promielocita. La maggior parte delle cellule leucemiche è costituita da promielociti abnormi con voluminose granulazioni.
Nell’ambito delle forme orientate in senso monocitico, avremo:
M4 o leucemia mielomonocitica. Sono cellule che ricordano i monociti (promonociti e monociti). Per la distinzione si ricorre a prove citochimiche; per es. positiva è la reazione alla naftil-acetato-esterasi.
M5 o leucemia monocitica pura. Si caratterizzano per linee cellulari del tipo dei monociti in vario stadio evolutivo: monoblasti, promonociti, monociti. Si dividono in forme differenziate e forme non differenziate
M6 omielosi eritremica acuta. Cellule del tipo eritroblastico.
M7 LANL.A cellule del tipo megacarioblastico.
Sintomatologia. Dopo questa classificazione che interessa l’ematologo, diremo che i sintomi si caratterizzano per una triade data da anemia, complicanze infettive da neutropenia, emorragia da piastrinopenia. La sindrome anemica si caratterizza per astenia, esauribilità fisica, ingravescente, cardiopalmo e dispnea da sforzo. La febbre è talora elevata ma può essere intermittente o remittente o capricciosa con puntate serotine; essa dipende da infezioni che si manifestano non appena il tasso dei granulociti si abbassa sotto 1.000/mm3, così come la mortalità aumenta con l’abbassarsi del tasso: da batteri (stafilococchi, streptococchi, bacillus subtilis, listeria monocytogenes, pseudomonosa aeruginosa, E.coli, proteus vulgaris, bacillus gragilis; da virus herpetici, citomegalovirus, Ebstein Barr, morbillo, protozoi). L’emorragia compare nel 5-10 % dei pazienti a carico della cute e delle mucose (ecchimosi, petecchie, epistassi e gengivoragie, nelle donne metrorragie. La sindrome infiltrativa si caratterizza per adenomegalia, splenomegalia, incremento del volume splenico, mentre l’epatomegalia si riscontra prevalentemente nelle LAM; l’infiltrazione della cute e delle gengive da parte dei blasti leucemici è caratteristica delle leucemie mielomonocitica e monocitica. Anche il tenue può essere interessato (enterite necrotizzante), con dolori addominali ed enterorragie. Un interessamento del SNC (meningite leucemica) è responsabile di exitus. Il dolore osseo dipende dal rapido e progressivo aumento di volume del midollo osseo con compressione ed infiltrazione leucemica del periostio, specie per le ossa piatte (coste e sterno). Il quadro ematologico si caratterizza per un’anemia del tipo normocromico-normocitico, raramente compare anisopoichilocitosi, con reticolociti ridotti, a conferma della natura arigenerativa dell’anemia; le piastrine in oltre il 60% dei casi risultano inferiori a 50X103 microlitro. Il numero dei leucociti può variare con una conta superiore a 100X103, e/o tra 10X103 e 100X 103./ microlitro. I 2/3 dei pazienti a causa dell’elevato turnover della massa cellulare mostrano rialzo del’acido urico che precipita a livello renale e si rende responsabile di severe complicanze della funzionalità renale fino al quadro della uropatia ostruttiva; si possono osservare rialzi dei valori delle transaminasi, bilirubina e fosfatasi alcalina. Può essere presente ipercalcemia. Esistono, infine, deficit della coagulazione dei fattori V, X, XII, dovuti a coagulopatia da consumo.

Terapia

Il trattamento della LA comporta due aspetti : a) la cura sintomatica o di supporto, b) la cura specifica.
La cura specifica si avvale dell’induzione della remissione completa ottenuta con l’impiego di uno o più agenti chemioterapici antiblastici + il cortisone; quindi si intensifica la cura con lo scopo di colpire eventuali linee cellulari che residuano; in ultimo si attua un mantenimento e si associa un trattamento chemioterapico con l’intento di effettuare una profilassi della meningite leucemica.
Gli schemi di induzione della remissione per la LAL comprendono l’associazione di :
VINCRISTINA+CORTISONE (successo 50-88% dei casi)
oppure di VINCRISTINA+CORTISONE+ASPARAGINASI (successo 50-88% dei casi)
oppure di VINCRISTINA+CORTISONE+DAUNOMICINA (successo 50-100% dei casi)
I migliori risultati si hanno nei bambini rispetto agli adulti, che rispondono meno bene alla cura.
Quindi si effettua un mantenimento con metotrexate settimanale e della 6-mercaptopurina giornaliera, per 3 anni. Nella localizzazione leucemica del SNC si impiega la radioterapia sull’encefalo (1800-244 Rds) e l’infusione endorachide di metotrexate (10mg/kg per un totale di 5 somministrazione).
 

Leucemia mieloide cronica a cellule granulocitiche

LEUCEMIE CRONICHE

Leucemia mieloide cronica (LMC) o leucemia granulocitica


E' considerata come affezione neoplastica caratterizzata dalla proliferazione di precursori mieloidi, specialmente della linea granulopoietica.

Eziologia

Sconosciuta ma pare che importanza notevole rivestano le radiazioni ionizzanti: l’altissimo numero di casi di LMC tra i superstiti di Hiroshima e Nagasaki, l’insorgenza della malattia fra gli operai delle centrali nucleari, nonchè radiologi e personale medico e paramedico; anche il benzolo, come sostanza chimica, ne è responsabile.
Quanto al ruolo della malattia nelle anomalie cromosomiche, la presenza del cromosoma Philadelphia (Ph1) è associata alla LMC; l’anomalia consiste nella delezione di materiale genetico dal braccio lungo del cromosoma 22 al capo distale del braccio lungo di un cromosoma 9, per cui il cromosoma 22 appare metacentrico. L’aumento della massa granulocitaria che ne deriva è la risultante del concorso di due diverse ma convergenti determinanti: incremento globale della produzione cellulare, vita media delle cellule leucemiche sensibilmente più lunga.
Incidenza. La patologia incide per 1 caso su 100.000 persone/anno e risultano colpiti soggetti tra i 20 e i 60 anni. La malattia può avere un periodo di latenza clinica nel corso del quale manca qualsiasi fenomenologia obiettiva, se non turbe dispeptiche accompagnate da tensione gravativa all’ipocondrio sinistro.

Quadro clinico

Il paziente lamenta astenia, malessere generale, facile esauribilità, cardiopalmo e tachicardia, pallore cutaneo, dolori ossei sordi, osteocopi localizzati alle tibie ed allo sterno, dolori all’ipocondrio di sinistra, che si accentuano con gli atti del respiro, movimenti febbricolari serotini; anemia che domina il quadro. Compaiono splenomegalia ed infarti splenici, e la milza diventa enorme tanto da raggiungere il polo inferiore dell’arcata inguinale per un peso di 8-10 Kg (!) ed epatomegalia per aree di infiltrazione leucemica; i linfonodi, sia superficiali che profondi, sono interessati; altre manifestazioni il priapismo, cioè l’erezione dolorosa del pene della durata di giorni o settimane, senza eiaculazione o desiderio erotico dovuto alla trombosi dei corpi cavernosi e le sindromi neurologiche per gli infiltrati leucemicie le lesioni retiniche
Laboratorio.
Incremento eccezionale sino ad un milione/mm3 di cellule realtivamente ai globuli bianchi; di solito di 30-40.000 elementi/mm3 sino a 300-400.000 ed il quadro leucocitario differenziale evidenzia elementi della linea granuloblastica, in tutte le varie fasi della loro maturazione. Anche gli eosinofili ed i basofili possono presentare un incremento notevole di numero ed avremo talora i quadri di leucemia a cellule eosinofile e leucemia a cellule basofile. Il numero dei globuli rossi può risultare diminuito per restrizione della matrice eritropoietica. I reperti midollari non forniscono nella LMC indicazioni particolarmente significative se si prescinde dalla abnorme ipercellularità dell’aspirato midollare. Da segnalare che la fosfatasi alcalina leucocitaria è notevolemente ridotta nella LMC e che il cromosoma Ph1 dà risultati positivi nel 90%.
Decorso. La malattia si caratterizza per infezioni intercorrenti e si conclude per la cosiddetta "crisi blastica" preceduta da un aggravmento del quadro dell’anemia, emorragia, dimagramento, epato- e splenomegalia.
Terapia.

Si avvale dell’impiego alternativo di 2 farmaci principali, il busulfano e l’idrossiurea che vengono usati facilmente anche dal medico di base, a patto che monitorizzi la crasi leucocitaria e piastrinica e tenga conto degli effetti collaterali che comprendono fibrosi polmobnare, ipogonadismo, ipocorticosurrenalismo, aplasia midollare. Il busulfano che è più maneggevole va somministrato al dosaggio di 4-6 mg/die e la idrossiure a 500-2000 mg/die. Infine là dove è indicato si farà ricorso ale trasfusioni di sangue intero. In questi ultimi anni si impiega anche l’interferone, che è una proteina naturale ottenuta con tecniche di DNA ricombinante, un procedimento che si avvale dei batteri a cui si "danno le informazioni genetiche" utili per la sintesi delle proteine, così come si fa per la sintesi dell’ insulina.
Una speranza è rappresentata, infine, dal trapianto allogenico di midollo che risolve in maniera radiacale questa forma di leucemia.
 

Leucemia linfatica cronica (LLC).

E’ un’affezione del sistema linfopoietico, caratterizzata per proliferazione normotopa ed eterotopa, dei tessuti linfocitopoietici, svincolata da qualsiasi controllo omeostatico. La malattia è considerata di natura neoplastica a anche se alcuni AA parlano di linfociti immunologicamante incompetenti con una durata di vita aumentata. Inizialmente essi si moltiplicano nei linfonodi, nella milza e nel midollo osseo, ma col progredire dell’affezione possono essere coinvolti dal processo morboso altri organi ed apparati come il fegato, la milza, la cute, il tubo gastroenterico, il sistema nervoso centrale. La proliferazione interessa un solo clone cellulare di natura B linfoide, com’è dimostrato dal carattere omogeneo delle immunoglobuline di superficie sintetizzate dai linfociti leucemici; esse sono costituite da catene leggere del tipo k, nel 75% o lamba nel 25%; le più comuni Ig sono le IgM, ma anche le IgG o le IgA. Di rado può essere interessata la linea T (timodipendente) e i linfociti leucemici non presentano immunoglobuline di superficie, formano rosette spontanee con emazie di montone (E rosette) e sono in grado di interagire con eteroantisieri-anti T.
 

Leucemia linfatica cronica a piccoli linfociti

Incidenza. La LLC predilige il sesso maschile (2:1), ma si manifesta dopo i 60 anni; le radiazioni ionizzanti non la determinano.

Quadro clinico. L’esordio è subdolo e graduale, si accompagna alla tumefazione linfoghiandolare, inizialmente le laterocervicali e le sopraclaveari, poi sottomandibolari, ascellari, inguinali, lomboaortici, mediastinici che si ingrossano fino a raggiungere dimensioni notevoli (grossa noce, uovo, piccolo madarino) e causano deformazione delle sedi interessarte (collo proconsolare).I linfonodi sono agevolmente spostabili, a superficie liscia, regolare, consistenza parenchimatosa normale. Localizzazioni atipiche della LLC possono aversi alle ghiandole lacrimali, la cui tumefazione associata all’ingrossamento dei linfonodi sottomascellari configura la sindrome di Mikulicz. Quindi compaiono i segni dell’anemia perchè si ha invasione massiva del midollo emopoietico. L’anemia può derivare, inoltre, dalle crisi emolitiche acute che conseguono a movimenti anticorpali contro i globuli rossi. Compaiono anche manifestazioni emorragiche cutanee e/o mucose, quando il livello delle piastrine si riduce. Le lesioni dermatologiche sono caratterizzate da papule, noduli, infiltrati variamente configurati, con intenso prurito ed un herpes zoster ed insorge eritrodermia diffusa. La milza si ingrossa perchè interessata dal processo, lo stesso altri organi possano infiltrarsi (tubo digerente, respiratorio, cardiocircolatorio).
Laboratorio. Anemia, con numero dei globuli bianchi incrementato di oltre 150-200 mila unità/mm3, chiaramente forme linfocitarie, piccoli linfociti, con scarsissimo citoplasma basofilo, privi in genere di granuli azzurrofili, con nucleo quasi nudo, sprovvisto di nucleolo, con immunoglobuline di membrana, che denunciano la loro origine B linfoide, mentre la quota T-linfoide è scarsamente rappresentata. Nel midollo il fenomeno più appariscente è l’ipercellularità con aspetto monomorfo dell’aspirato o del prelievo bioptico per la massiccia infiltrazione di elementi linfoidi sino al 90% della popolazione. Inoltre diminuiscono le immunoglobuline, quelle buone, e si ha un incremento delle scorie uratiche (cfr gotta

Terapia

Il decorso è in genere lentamente progressivo ed alterna periodi di remissione clinica, a periodi di peggioramento. Le complicanze sono di natura infettiva, immuno-emolitiche, con calo delle piastrine. La cura si avvale del chlorambucil, che si avvale di periodi di controllo della crasi leucocitaria e piastrinica, meglio se associato a prednisone o prednisolone. Lo schema più seguito è la somministrazione orale di 0,1-0,2 mg/Kg/die di chlorambucil associato a 20-40 mg/die di prednisone sino alla caduta dei globuli bianchi sotto 10-50.000/mm3. Al posto del chlorambucil per os si può impiegare la ciclofosfamide. Se la gravità lo richiede, si può impiegare anche la vincristina e il prednisone. L’interferone è oggi il farmaco di scelta per la leucemia "hairy", ma per la LLC non è indicato.
Cellula HairyLeucemia a cellule filamentose (tricoleucemia o "hairy" o LCF). E’ una forma che si caratterizza per cellule "hairy", capellule, cioè provviste di villi citoplasmatici che sono probabilmente di natura B-linfoide, mentre altri AA sostengono la loro genesi istiocitaria; tuttavia le cellule "hairy" presentano immunoglobuline di superficie e ciò depone per la prima ipotesi. Il quadro clinico di questa forma è sovrapponibile a quello delle altre forme croniche; le cellule hairy raggiungono le 5-10 mila unità/mm3, talora però si portano fino a 100.000 unità, con riduzione delle altre linee cellulari, comprese i granulociti neutrofili. Lo striscio si colora con il May-Grunwald-Giemsa e consente di osservare le cellule filamentose, con citoplasma abbondante, tenuemente basofilo, con caratteristiche estroflessioni filamentose. Il decorso è cronico ed un tempo si effettuava la splenectomia. I farmaci usati sono la vincristina, la ciclofosfamide ed il prednisone, a cui si aggiunge oggi l’interferone.

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