Leucemia mieloide cronica

appunti del dott. Claudio Italiano


INCIDENZA

Negli Stati Uniti l'incidenza della leucemia mieloide cronica (LMC) nella popolazione è di circa 1,3 casi per 100000 per anno e l'incidenza corretta per l'età è più alta negli uomini che nelle donne (1,7 contro 1). Fra il 1973 e il 1991 vi è stato un leggero decremento dell'incidenza di LMC (da 1,5 a 1,3). L'incidenza di LMC aumenta lentamente con l'età fino a circa 45 anni, quando inizia a salire rapidamente.
DEFINIZIONE La diagnosi di LMC viene stabilita identificando dal punto di vista citogenetico o molecolare l'espansione clonale di una cellula staminale emopoietica che possiede una traslocazione reciproca tra i cromosomi 9 e 22. Questa traslocazione da luogo alla fusione testa-coda del gene della regione di raggruppamento dei punti di rottura (breakpoint cluster region, BCR) sul cromosoma 22 nella banda ql 1 con il gene ABL (acronimo di Abelson murine leukemia virus) sul cromosoma 9 nella banda q34. La malattia è caratterizzata dall'inevita­bile transizione da una fase cronica a una fase accelerata seguita da una crisi blastica.

EZIOLOGIA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

Non è stata trovata alcuna chiara correlazione con l'esposizione a farmaci citotossici come gli agenti alchilanti e non vi sono prove dirette di una eziologia virale. È stato di­mostrato che il fumo di sigaretta accelera la progressione verso la crisi blastica e quindi ha un effetto sfavorevole sulla sopravvivenza nella LMC. L'effetto delle radiazioni è stato dimostrato in uno studio condotto sui sopravvissuti alla bomba atomica, in cui si è stimato che lo sviluppo di una massa di cellule LMC di 10000/μl richiede 6,3 anni di tempo. La particolare circo­stanza rappresentata dall'incidente nucleare di Chernobyl e la disponibilità di tecniche più sensibili per rilevare il prodotto del­la t(9;22) potrebbero fornire ulteriori informazioni sugli eventi iniziali della patogenesi della LMC.

FISIOPATOLOGIA

Si ritiene che il prodotto del gene di fusione derivante dalla t(9;22) svolga un ruolo centrale nello sviluppo iniziale della LMC. Il gene chimerico viene trascritto in un mRNA ibrido BCR-ABL in cui l’esone 1 di ABL è sostitui­to da un numero variabile di esoni 5' di BCR. Le proteine di fusione Bcr-Abl (p2\0BCR~ABL) sono prodotte in modo tale da con­tenere i domini aminoterminali di Bcr e quelli carbossiterminali di Abl. Il potenziale oncogeno delle proteine di fusione Bcr-Abl è stato confermato dalla loro capacità di trasformare i pro­genitori emopoietici in vitro. L'attacco di BCR ad ABL comporta tre mutamenti funzionali d'importanza critica:
1) la proteina Abl diviene essenzialmente attiva come enzima tirosinochinasico;
2) l'attività di Abl come proteina legante il DNA si attenua;
3) il legame di Abl ai microfilamenti citoscheletrici di actina risulta intensificato.
Progressione della malattia
L'acquisizione di anomalie genetiche e/o molecolari è ritenuta cruciale per la trasformazione fenotipica. Diversi gruppi hanno riportato che il sito di rottura all'interno del gene BCR predice il momento dello sviluppo della crisi blastica, ma questi risultati sono stati rifiutati da altri. In un sottogruppo di pazienti sono state associate alla progressione della malattia alterazioni strutturali eterogenee del gene p53, così come alterazioni strutturali e mancata produzione della proteina del gene del retinoblastoma.

QUADRO CLINICO LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

Sintomi

L'esordio clinico della fase cronica è generalmente insidioso. Di conseguenza, in alcuni pa­zienti la diagnosi emerge mentre essi sono ancora asintomatici, durante normali esami di routine; altri pazienti presentano al­l'esordio affaticamento, malessere e calo ponderale, oppure sin­tomi derivanti da splenomegalia, come sazietà precoce, dolore o sensazione di massa nel quadrante superiore sinistro dell'addome. Meno comuni sono i reperti legati a disfunzioni granulocitarie e piastriniche, come infezioni, trombosi o sanguinamen-to. Occasionalmente i pazienti si presentano con manifestazio­ni di leucostasi dovute a grave leucocitosi, come ischemie acu­te, accidenti cerebrovascolari, infarto miocardico, trombosi ve­nosa, priapismo, disturbi visivi e insufficienza respiratoria polmonare. La progressione della LMC è associata a un peggioramento dei sintomi. Una febbre inspiegabile, una significativa perdita di peso, la necessità di aumentare la dose dei farmaci che control­lano la malattia, dolori ossei e articolari, emorragie, trombosi e infezioni sono tutti elementi indicativi di trasformazione verso la fase accelerata o blastica. L'esordio con malattia in fase accelerata o con LMC in fase blastica de novo rappresenta meno del 10-15% dei nuovi casi diagnosticati.

Segni obiettivi

Al momento della diagnosi la maggior parte dei pazienti presenta all'esame obiettivo una minima o modera­ta splenomegalia; occasionalmente si riscontra lieve epatome­galia. La persistenza di splenomegalia nonostante una continua terapia è segno di accelerazione della malattia. Linfoadenopatia e accumuli leucemici extramidollari (cloromi) sono rari (tranne che nelle fasi più tardive del decorso) e, quando presenti, deno­tano una prognosi infausta.

Dati di laboratorio.

All'atto della diagnosi si osserva un'ele­vata conta di globuli bianchi con vari gradi di immaturità delle serie granulocitarie. Di solito vi sono blasti in circolo in nume­ro inferiore al 5% e i blasti e i promielociti sono meno del 10%. Quando si seguono i pazienti senza trattamento, si possono os­servare variazioni cicliche nella conta leucocitaria. Alla diagno­si la conta piastrinica è quasi sempre elevata ed è presente ane­mia normocitica normocromica di grado lieve. La fosfatasi al­calina leucocitaria è tipicamente bassa nelle cellule della LMC. I livelli sierici di vitamina B12 e di proteina legante la vitamina B12 sono generalmente elevati. In fase diagnostica le funzioni fagocitarie sono di solito normali e tali rimangono durante la fa­se cronica. Negli stadi avanzati si verifica un'aumentata produ­zione di istamina secondaria a basofilia che causa diarrea e flushing (vampate di calore e rossore).Quando viene posta la diagnosi, in quasi tutti i pazienti con LMC si riscontra un aumento della cellularla midollare, principalmente delle linee mieloide e megacariocitaria, con un rap­porto tra linea mieloide ed eritroide marcatamente alterato. La percentuale di blasti midollari è generalmente normale o leggermente elevata. Possono essere osservate basofilia, eosinofilia e monocitosi, midollari o periferiche. Nel midollo si nota un grado significativo di fibrosi reticolinica quantificabile con le opportune colorazioni in circa la metà dei pazienti, mentre la fi­brosi del collagene è insolita all'esordio.La fase accelerata della malattia è definita da livelli crescen­ti di anemia non giustificabili sulla base del sanguinamento o della chemioterapia, da evoluzione citogenetica del clone, da bla­sti periferici o midollari pari o superiori al 15% ma inferiori al 30%, da blasti periferici o midollari e promielociti pari o supe­riori al 30%, da basofili periferici o midollari pari o superiori al 20% oppure da conta piastrinica periferica inferiore a 100000/μl. La crisi blastica è definita come una leucemia acuta con blasti periferici o midollari superiori al 30%. Possono comparire neutrofili ipersegmentati (anomalia di Pelger-Huèt). Sulla base di criteri morfologici, citochimici e immunologici i blasti possono essere classificati come mieolidi, linfoidi, eritroidi o indifferen­ziati. Nella metà circa dei casi si tratta di leucemie acute mieloidi, per un terzo di leucemie acute linfatiche, per un 10% di leucemie eritroidi e per il resto di forme indifferenziate.

Alterazioni cromosomiche


II marchio citogenetico della LMC, riscontrabile nel 90-95% dei casi, è la t(9;22)(q34;qll). In passato essa veniva riconosciuta per la presenza di un cro­mosoma 22 accorciato (22q-), denominato cromosoma Philadelphia, derivato dalla traslocazione reciproca 9;22. Alcuni pa­zienti possono avere traslocazioni complesse (definite trasloca­zioni varianti) che coinvolgono tre, quattro o cinque cromoso­mi (risultando di solito compresi i cromosomi 9 e 22). Le con­seguenze molecolari di queste variazioni cromosomiche ap­paiono comunque simili a quelle derivanti dalla t(9;22) tipica.

FATTORI PROGNOSTICI LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

La progressione è in tre fasi:
La fase iniziale della LMC è asintomatica e cronica. La sua durata può essere di mesi o anni, la durata mediana è di tre anni, ma si può arrivare a dieci. La progressione verso le fasi successive è subdola, da uno stadio "benigno" aspecifico con astenia (debolezza), anoressia, calo di peso, tensione addominale, sudorazione notturna, a fasi blastiche accelerate con forte espansione mieloide che causano manifestazioni cliniche importanti come splenomegalia (ingrossamento della milza), pallore, facilità alle ecchimosi e al sanguinamento, febbre, dolori ossei, linfoadenopatie, maculo-papule cutanee, sintomi che peggiorano con il progredire della malattia. L'esito clinico dei pazienti affetti da LMC è variabile. La morte è prevista nel 10% dei pazienti entro 2 anni e, successivamente, in poco meno del 20% di anno in anno. La sopravvivenza media è di circa 4 anni. La fase terminale si caratterizza per le crisi blastiche e localizzazioni anche a carico di altre sedi, quali il sistema nervoso centrale e i linfonodi; in tale situazione c'è il rischio di complicanze improvvise, fulminanti, come sepsi ed emorragie, analogamente a quanto accade nella leucemia acuta.Sono stati per­tanto elaborati numerosi modelli prognostici che identificano nel­la LMC differenti gruppi a rischio. Il sistema di stadiazione più frequentemente usato è stato derivato da un'analisi multivariata dei fattori prognostici. L'indice di Sokal considerava la percen­tuale di blasti circolanti, le dimensioni della milza, la conta piastrinica, l'evoluzione citogenetica del clone e l'età come i più importanti indicatori prognostici. Due modelli, quello di Tura e il modello combinato di Kantarjian, suddividono i pazienti in ba­se al numero di fattori prognostici negativi. Età pari o superiore a 60 anni, milza palpabile per 10 cm o più sotto l'arcata costale, blasti uguali o superiori al 3% nel sangue periferico o al 5% nel midollo, basofili uguali o superiori al 7% nel sangue periferico o al 3% nel midollo, piastrine uguali o superiori a 700000μl o una qualsiasi delle caratteristiche associate alla ma­lattia in fase accelerata si associano a una prognosi a breve ter­mine assai sfavorevole e a un indice di pericolo, ovvero rischio di morte per unità di tempo, tre volte più alto nel primo anno.


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