colesterolo e trigliceridi

Metabolismo lipidico

 

appunti a cura del dott. Claudio Italiano
I lipidi sono rappresentati dai trigliceridi (TG), colesterolo, esteri del colesterolo ed i fosfolipi. I TG sono formati dal glicerolo esterificato con gli acidi grassi, costituiti da idrocarburi attaccati a gruppi COOH, nei quali gli atomi di carbonio possono essere attaccati da un legame semplice (ac. grassi saturi) o doppi (insaturi, monoinsaturi es. ac.oleico, più insaturazioni, ac.grassi poliinsaturi). La presenza di doppi legami rende la molecola meno flessibile, più voluminosa, per cui i TG composti da ac.grassi poliinsaturi occupano più spazio; inoltre il corpo umano non può sintetizzare gli ac.grassi polinsaturi, alcuni dei quali costituiscono lo scheletro delle PG; questi si definiscono essenziali perchè si introducono solo con l’alimentazione. .

 


I TG sono la principale causa di accumulo degli ac.grassi e costituiscono la maggior riserva energetica nei mammiferi; in un uomo di 70Kg garantiscono 140.000 Kcal, contro i 900 Kcal del glicogeno. Il colesterolo è un componente delle membrane biologiche e si inserisce nel doppio strato fosfolipidico, è precursore dei sali biliari e di tutti gli ormoni steroidei, inclusa la Vit. D, si può trovare nell’organismo in forma libera o esterificata con acido grasso. I fosfolipidi sono esteri del glicerolo con due molecole di acido grasso ed una molecola di acido fosforico, dimodocchè la molecola assume proprietà anfotere; essa è formata da una estremità idrofobica ed una idrofila (gruppo fosforico).

Le lipoproteine.


  • Nella fase post-prandiale l'insulina si incrementa:

  • 1) la glicolisi aumenta i livelli di citrato

  • 2) NADPH dal ciclo dei pentosi

  • 3) Stimolo diretto su acetil CoA carbossilasi

  • 4) si attiva la lipasi lipoproteica con il catabolismo dei chilomicroni e VLDL

  • 5) Si inibisce la lipasi intracellulare e si blocca l'idrolisi dei trigliceridi

    Metabolismo dei lipidi in fase post-prandialeLe lipoproteine sono dei complessi globulari di elevato peso molecolare che hanno il compito di trasportare, attraverso i fluidi corporei, i lipidi che essendo non polari (cioè privi di cariche elettriche) non sarebbero altrimenti miscibili nel plasma. Il cuore di una lipoproteina ha l’aspetto di una gocciolina di grasso e rappresenta la componente di maggiori dimensioni dell’intera particella; essa contiene TG e colesterolo, invece il mantello periferico è costituito da fosfolipidi e colesterolo. Inoltre vi sono delle apolipoproteine che presentano regioni amfipatiche, una parte idrofobica si addentra nel nucleo della lipoproteina, mentre quella idrofilica è a contatto con l’ambiente acquoso esterno con funzione di 1) stabilizzazione della molecola lipoproteica; 2) cofattore di importanti enzimi; 3) ligandi per gli specifici recettori cellulari delle varie lipoproteine.

    Distinguiamo le seguenti classi:

  • VLDL =very low density lipoprotein, cioè lipoproteine a bassissima densità, perciò ricche in lipidi

  • LDL = low density lipoprotein o lipoproteine a bassa densità

  • HDL= high density lipoprotein, cioè lipoproteine ad alta densità, perciò ricche di proteine e deputate al trasporto del colesterolo.

    Chilomicroni.


    I grassi alimentari vengono digeriti dalla lipasi pancreatica dando origine ad acidi grassi, monogliceridi, lisolecitine e colesterolo libero. Assorbiti dagli enterociti, le cellule dell'intestino, vengono riesterificati nel Reticolo Endoplasmico Liscio, un organulo di tali cellule, con gli acidi grassi per dare origine a Trigliceridi, colesterolo ad esteri del colesterolo. Trigliceridi (TG) + esteri di colesterolo vengono rivestititi dalle apoproteine B48 e A I, II e IV sintetizzate dall’epitelio intestinale + fosfolipidi: si delinea così la struttura dei chilomicroni, indispensabile per essere miscibile nel plasma (liquido a componente acquosa). Nel circolo linfatico ed ematico i chilomicroni si arricchiscono di Apo -E, Apo C I, II, III che vengono cedute dalle HDL; la lipoproteinlipasi, presente sul versante endoteliale dei capillari di molti tessuti e specialmente del tessuto adiposo, sensibile ed attivata dall'insulina, sporge nel torrente circolatorio ma è legata con l’eparansolfato all’endotelio: somministrando eparina essa, invece, si stacca dall'endotelio, avendo la affinità sua maggiore per l’eparina che per l’eparansolfato, e viaggia in circolo determinando la "chiarificazione del plasma", cioè metabolizza i grassi che incontra in circolo. L’enzima infatti si lega alle APO CII ed idrolizza i TG che compongono il cuore dei chilomicroni; ciò consente l'ingresso degli FFA (acidi grassi) nel tessuto adiposo (sotto stimulo insulinico vedi il diabete, vedi l'obesità); poichè, però, l’attività della lipoproteinlipasi muscolare è svincolata da quella dell’insulina, nel periodo postprandiale tardivo i TG sono utilizzati nell muscolo.

    Una volta rimossi i TG (operazione compromessa nei soggetti con deficit di Apo CII o LPL-asi) rimangono le Apo C ed A ed i fosfolipidi che vengono trasferiti sulle HDL; a questo punto residuano particelle di colesterolo dette "remnants" o resti dei chilomicroni che contengono la Apo-B48 + Apo E, esse si legano alla superficie dell’epatocita che riconosce la apoproteina E (recettore E).La Apo E si mette in evidenza dopo la perdita della ApoC. Esiste anche un’altra via attraverso cui i remnants dei chilomicroni possono essere rimossi dal circolo: quella mediata dal recettore che riconosce il complesso costituito dalle apoproteine B-100 ed E (recettore B100.E).

    VLDL

    La principale sede di neosintesi endogena dei grassi è il fegato che converte in TG gli FFA liberi veicolati nel plasma dall’albumina e quelli da esso sintetizzati a partire da precursori diversi. Il fegato immagazzina nei grassi l’energia dei substrati non lipidici, come i carboidrati e le proteinema non li accumula e li trasferisce al tessuto adiposo affinchè li conservi. Si rende necessario un sistema di trasporto dei lipidi di origine epatica dato dalle VLDL (lipoproteine a bassissima densità), simili ai chilomicroni. Nella regolazione del processo di secrezione delle VLDL è implicata una Apo-B, denominata B100 + nel mantello Apo -E, Apo -C; una volta in circolo le VLDL ricevono dalle HDL una quota di Apo-C + colesterolo esterificato con ac. grasso insaturo che proviene dai tessuti (trasporto inverso del colesterolo). Gli esteri del colesterolo respinti dall’ambiente acquoso che circonda la lipoproteina, vanno a concentrarsi nel nucleo della molecola. In tal modo le VLDL sono più ricche in colest. rispetto ai chilomicroni.Su di esse agisce la LPL-asi che provvede alla rimozione dei TG; ne residuano i "remnants" delle VLDL che contengono Apo B100 ed Apo -E e sono riconosciute dal recettore B100:E degli epatociti, per cui le lipoproteine più grandi sono captate dal fegato e le più piccole si trasformano in LDL che sono ricche in colesterolo, perdono le Apo-E che danno alle HDL e trasportano il colesterolo a tutte le cellule dell’organismo.

    Metabolismo del colesterolo


    Le LDL


    Le LDL (lipoproteine a bassa densità) sono piccole e possono attraversare l’endotelio vascolare ed entrare nei fluidi tissutali e con le cellule del corpo. Il loro ruolo è quello di cedere il colesterolo alle cellule per la sintesi delle membrane e nel caso dei tessuti specializzati come le gonadi, il surrene e la pelle per la sintesi degli ormoni steroidei. Le LDL entrano nelle cellule attraverso due vie:
    1) perchè le cellule che hanno bisogno di colesterolo espongono un recettore detto B100:E, che lega anche i resti dei chilomicroni e delle VLDL però ha maggiore affinità per le LDL. In seguito all’interazione il complesso LDL+recettore viene internalizzato per endocitosi ed l’estere di colesterolo si fonde con i lisosomi ed è idrolizzato da una lipasi acida lisosomiale. Se i livelli del colesterolo si elevano, si inibisce l’HMG-CoA reduttasi (sia nell’epatocita che nell’intestino); su questo principio si basa la terapia delle ipercolesterolemie (statine.)

    2) si attiva l’acil-CoA-colesterolo-acil-transferasi che esterifica il colesterolo con un acido grasso e questo si conserva all’interno delle cellule dell’organismo
    3) esiste una via "scavenger" via spazzino che permette la penetrazione diretta del colesterolo dentro le cellule, però porta alla formazione delle placche ateromasiche (vedi link su dieta, obesità).

    Il trasporto inverso: dalla periferia al fegato. Nell’uomo il colesterolo immesso in circolo dall’intestino (chilomicroni) e dal fegato (VLDL) supera le richieste per la produzione degli ormoni steroidei per cui una buona parte del colest. viene ricondotta al fegato e da qui passa alla bile: trasporto inverso del colesterolo. Ciò è possibile grazie alle HDL (lipoproteine ad alta densità), secrete dall’intestino e dal fegato, che all’inizio hanno aspetto discoidale dovuto al doppio strato di fosfolipidi e contengono le AI, AII e D e nella frazione epatica, le Apo E. La presenza di un enzima Lecitina Colesterolo Acil transferasi con cofattore Apo-AI che costituisce il suo coenzima consente la funzione di trasporto di un acido grasso dalla lecitina, un fosfolipide, al colesterolo per l’esterificazione. Le HDL diffondono facilmente nell’interstizio e vengono a contatto con le cellule dell’intero organismo. E’ possibile che le cellule esprimano un recettore per le HDL quando hanno colesterolo da smaltire, una quota di colesterolo deriva alle HDL dalle lipoproteine, dai resti delle VLDL e dalle LDL. Trasferito sulla superficie delle HDL il colesterolo viene esterificato dalla LCAT. L’estere di colesterolo è idrofobico e passa nel cuore della HDL

    Volendo operare una classificazione delle ipelipemie, diremo che questa non è un'impresa facile! Abbiamo, innanzitutto le iperlipidemie Primitive, geneticamente determinate e Secondarie.

    L'OMS distingue 6 diversi profili lipidici plasmatici FENOTIPICI (fenotipi I, IIa,IIb,III,IV, V)


    mentre esiste altresì una classificazione GENOTIPICA (cioè che studia il difetto genetico alla bese delle iperlipidemie primitive).

    Come si arriva alla diagnosi?
    Dopo tutto questo bel discorso, diremo che il medico pratico deve giungere ad una diagnosi; egli saprà bene che il 90% delle dislipidemie o iperlipidemie, come oggi si preferisce definire i quadri, sono secondarie a patologie note: colestasi ( vedi anche link su ittero, colangite sclerosante), ipotiroidismo, diabete, obesità, dialisi renale, epatiti acute, alcolismo (vedi link su alcool)
    Una iperlipoproteinemia riconosce una causa A) genetica o B) secondaria ad altra patologia che interessa il Ricambio. Es. nell’ipotiroidismo la rimozione delle LDL è ridotta perchè la carenza di ormone tiroideo fa ridurre il recettore B100.E e quindi lo smaltimento di tale lipoproteina con conseguente ipercolesterolemia ed ipertrigliceridemia. Nel diabete si ha incremento del colesterolo perchè si riducono i livelli di HDL, per aumento dell’attività lipasica del tessuto adiposo, non essendo inibita dall’azione insulinica. specie a livello degli adipociti addominali. Nell’alcolismo per aumento della sintesi epatica di VLDL con l’intendo di smaltire l’eccesso di trigliceridi, in conseguenza delle alterazione complesse dei metabolismi per intossicazione alcolica con alterata sintesi della apoproteina B100 e scarso smaltimento recettoriale di lipoproteine

    DIAGNOSI.

    Il laboratorio viene in aiuto al medico che richiede, come I livello, dosasaggio della colesterolemia, colesterolemia HDL e trigliceridemia, elettroforesi delle lipoproteine e/o ultracentrifugazione e/o nefelometria (cioè studio della torbidità del siero) per orientarsi tra le classificazioni fenotipiche e stabilire la cura; se, dunque, risulteranno elevati o il colesterolo o i trigliceridi o tutt'e due, avremo:

    Classificazione fenotipica delle ipercolesterolemie

    La suddivisione genetico-metabolica prevede:

  • Ipercolesterolemia familiare (fenotipo II a) con colesterolo 300-600 mg/dl X difetto recettore B100.E
  • Iipercolesterolemia familiare combinata (cioè a fenotipi IIa, IIb e IV) X eccessiva produzione di apoB100 e blocco della Lipoproteinlipasi e quindi del catabolismo lipoproteico bloccato con accumulo delle lipoproteine che trasportano colesterolo e trigliceridi (LDL ed VLDL).
  • Ipercolesterolemia poligenica (Iia) la più frequente nell’(80% dei soggetti) con colesterolo >250 mg%, per fattori dietetici e scarso metabolismo lipoproteico geneticamente determinato, collegata all’obesità ( dieta ed obesità).
    Cosa può accadere se i lipidi non sono metabolizzati e dunque smaltiti?

    L’aterosclerosi, patogenesi.


    Una iperlipoproteinemia può dar luogo ad una patologia. Quando ciò accade si tratta il più delle volte di un ictus cerebri o di una claudicatio intermittens. L’aterosclerosi è una malattia che deriva dalla deposizione di una poltiglia lipidica nelle arterie di grosso calibro. Ciò è favorito dal danno dell’endotelio vascolare conseguente ad un trauma locale. L’ingresso delle lipoproteine è seguito dalla loro fagocitosi ad opera di alcune cellule dette macrofagi che derivano a sua volta dai monociti circolanti. Si formano le cellule schiumose, si liberano fattori di crescita che causano una proliferazione delle cellule muscolari libere della parete vascolare che si comportano come fibroblasti.Ne deriva, pian piano, l’ìostruzione della parete del lume col rischio di infarto dell’organo colpito: per es. l’ictus o l’IMA ( Infarto Miocardico Acuto).

    Classificazione delle dislipidemie.

     

     CAUSA e FENOTIPO - LIPOPROTEINE AUMENTATE


    I CHILOMICRONI  Difetto della Lipoproteinlipasi, deficit ApoCII
    IIA LDL Difetto del Recettore B100.E con manacata captazione epatica e captazione deficitaria
    IIB Ecesso di produzione di apoproteina B100 con > produzione di VLDL e saturazione della Lpasi con incremento di LDL x mancata conversione.
    III BETA-VLDL Anomalia delle apoE con mancato smaltimento della lipoproteina.
    IV VLDL Aumentata sintesi di VLDL anomale cattivo substrato della lipoproteinlipasi.
    V CHILOMICRONI E VLDL Difetto lipoproteinlipasi e/o deficit ApoCII

     

    INDEX