Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una malattia di origine sconosciuta che può determinare una varietà di combinazioni di sintomi e segni quali febbre, eruzioni, perdita di capelli, artrite, pleurite, pericardite, nefrite, anemia, leucopenia, trombocitopenia ed affezioni del sistema nervoso centrale. Il decorso clinico è segnato da periodi di remissione e da ricadute acute o croniche. I pazienti con LES sviluppano delle caratteristiche alterazioni immunitarie, in special modo anticorpi contro vari antigeni nucleari ed altri antigeni cellulari. La diagnosi è facilitata se sono presenti nel paziente 4 su 11 dei criteri clinici e/o di laboratorio previsti dalla classificazione del LES.

Classificazione del LES

EPIDEMIOLOGIA.

Il LES può presentarsi a qualsiasi età ma il suo esordio, preferenzialmente, è tra i 16 e i 55 anni. Insorge più spesso nelle donne; nei bambini il rapporto maschio:femmina varia da 1.4 a 5.8: 1, negli adulti varia tra 8: 1 e 13: 1, nei soggetti più anziani il rapporto è di 2: 1. La prevalenza del LES è stimata tra 4 e 250 casi per 100.000 abitanti. Negli Stati Uniti, l'incidenza più alta è tra gli asiatici delle Hawaii, i negri americani ed alcuni americani nativi (Sioux, Crow, Arapahoe). Il rischio stimato che una donna nera americana presenti LES è di 1:250. La prevalenza è all'incirca la stessa in tutto il mondo: la malattia è comune in Cina, nel Sudest Asiatico e tra i neri dei Caraibi, mentre sembra infrequente nei negri africani. Un limitato numero di osservazioni fa supporre che il lupus eritematoso discoide abbia la stessa incidenza del LES.

EZIOLOGIA.

 La causa del LES rimane sconosciuta, anche se molte osservazioni suggeriscono un possibile ruolo di fattori genetici, ormonali, immunitari ed ambientali. Alcune associazioni di questi markers genetici si riscontrano più frequentemente nei pazienti affetti da LES di razze ed etnie differenti. E’ stato calcolato che sono coinvolti almeno quattro geni nella predisposizione individuale al LES; è presumibile che ogni gene sia implicato in alcuni aspetti della regolazione immunitaria, della degradazione proteica, del trasporto peptidico attraverso le membrane cellulari, delle risposte immunitarie, del complemento, del sistema reticoloendoteliale (compresa la fagocitosi), delle immunoglobuline, dell'apoptosi e degli ormoni sessuali. Combinazioni di vari difetti genici possono determinare diverse risposte abnormi, che producono processi patologici distinti ed espressioni cliniche differenti. L'importanza attribuita alle anomalie ormonali è basata fondamentalmente sul l'osservazione che il LES colpisce molto più frequentemente le donne in età fertile ed è stato inoltre osservato in alcuni maschi affetti da sindrome di Klinefelter; per di più, nei soggetti colpiti da LES, sia maschi che femmine, sono state notate alcune anomalie del metabolismo degli estrogeni. Tuttavia, l'espressione clinica della malattia è la stessa sia negli uomini che nelle donne. In aggiunta, una malattia simil-lupoide dei topi New Zealand è più comune, più severa e più precoce nelle femmine e migliora con l'ooforectomia o la terapia con ormoni sessuali maschili. Per contro, in altri ceppi di topi con malattia simil-lupica questa differenza di genere non è stata notata. Nei pazienti affetti da LES possono presentarsi numerose anomalie immunitarie, l'eziologia delle quali resta da chiarire: non sappiamo neppure quali siano primarie e quali secondarie. Alcuni di questi difetti immunitari sono episodici ed altri correlano con l'attività della malattia. Il LES è fondamentalmente una malattia da difetto della regolazione immunitaria. Si pensa che tale difetto sia secondario a perdita della tolleranza verso il "self'; i pazienti perdono in parte la tolleranza verso i propri antigeni self con conseguente sviluppo di una risposta immune verso tali antigeni. Diminuisce anche il numero delle cellule T suppressor che normalmente regolano la risposta immune in senso negativo. Verosimilmente i pazienti affetti dal LES hanno un’anormalità della morte cellulare programmata per un’accresciuto fenomeno dell’apoptosi.  

FATTORI DI RISCHIO GENETICI PER IL LES

Alto tasso dì concordanza, ( 14-57%), nei gemelli monozigoti

Aumentata frequenza (5-12%,) di cellul e LE, autoanticorpi,  deficit di cellule suppressor nei parenti di primo grado   .

Aumentata frequenza di: HLA-B8, DR2, DR3, DQA1', DQB

deficit di C2, C4 (specialmente C4A), CRI

alcuni markers geneticí sulle IgG (immimoglobuline G)

geni per i recettori delle cellule T (TCR)

markers crornosomici nella regione 1q41 -q42

Anti-DNA assmìati a DR2, DR3, DR7, DQB1

Anti-Sm associati a DR4, DR7, DQw6

Anti-RNP> associati a DQw5, DQw8

Anti-Ro (SS-A) associati a DR2,,DR3, DQAVIDQB1, C21)

Anú-La (SS-B) assocíati a DR3, DQw2.3

Antifosfolipidi associati a DR4, DR7. DR53, DQw7

Come risultato di tali difetti, la distruzione cellulare si compie in maniera anomala: alcuni antigeni (specialmente quelli nucleari) vengono processati in peptidi dalle cellule presentanti l'antigene, quali i macrofagi, i linfociti B e le cellule dendritiche. Il legame del peptide alle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) provoca l'espansione delle cellule T helper autoreattive (CD4) che, attraverso il rilascio di citochine (come l'interleuchina 6 [IL-6], l'IL-4), causano l'attivazione, la proliferazione e la differenziazione delle cellule B autoreattive in cellule producenti anticorpi e creano un eccesso di anticorpi contro molti antigeni nucleari. Si determina così un caratteristico profilo immunitario del paziente affetto da LES, dato dallo sviluppo di elevati livelli di anticorpi antinucleo (ANA), specialmente contro DNA, Sm, RNP, Ro, La ed altri antigeni. Gli ANA sono diretti contro molecole coinvolte in funzioni cellulari essenziali (ad es., la processazione dell'RNA); gli antigeni sono siti attivi di queste molecole. Con il tempo, la risposta immunitaria cambia, da autoanticorpi IgM ampiamente crossreattivi, attraverso una mutazione somatica, passa ad anticorpi IgG ad alta affinità e diretti contro epitopi limitati degli antigeni "self”. Idiotipi unici di anticorpi possono stimolare l'espansione di cellule T autoreattive che a loro volta inducono cloni unici di cellule B ad espandersi ed a produrre ANA più specifici con idiotipi unici. Gli ormoni femminili promuovono l'iperattività delle cellule B, mentre gli androgeni possono avere un effetto opposto. Fattori ambientali, quali i microrganismi (ad es., i virus), possono stimolare cellule specifiche di questa rete immunitaria; in aggiunta, le radiazioni ultraviolette (UV), note per esacerbare le lesioni cutanee del lupus, possono stimolare i cheratociti a secernere in maggior grado IL-1 che a sua volta induce le cellule B a produrre più anticorpi. Non tutti gli anticorpi sono causa di malattia: infatti, tutti i soggetti normali producono autoanticorpi, sebbene in quantità ridotta. La variabilità della manifestazione clinica della malattia (differenti organi colpiti ne diversi pazienti) riflette la variabilità della qualità e della quantità della risposta immunitaria.  Sebbene queste osservazioni suggeriscono dei possibili fattori che innescano la malattia, rimangono poco chiare le cause di esacerbazione (quantunque clinicamente le esacerbazioni seguano spesso ad infezioni o ad altri eventi di stress), le cause di perpetuazione delle anomalie immunitarie, di espansione e di remissione della malattia.

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