Lupus eritematoso sistemico, patogenesi e marcatori

appunti del dott. Claudio Italiano


Cfr prima lupus

 

Patogenesi del lupus.

Molte manifestazioni sono mediate da anticorpi. Un esempio classico è quello della glomerulonefrite proliferativa diffusa: si formano in circolo degli immunocomplessi (IC) costituiti da antigeni nucleari (specialmente DNA) ed IgG ad alta affinità fissanti il complemento (soprattutto IgG1 ed IgG3) che depositano nella membrana basale glomerulare (MBG) oppure formano in situ: gli istoni facilitano la deposizione di immunocomplessi. Viene quindi attivato il sistema del complemento e rilasciati fattori chemiotattici che inducono l'attrazione e l'infiltrazione dei leucociti, i quali fagocitano gli IC e rilasciano dei mediatori (tra questi gli attivatori della coagulazione), che perpetuano la reazì(.r£ di infiammazione glomerulare. Dalla continua deposizione di K può derivare un'infiammazione cronica, che conduce, in ultimo a Eritema malarenecrosi fibrinoide e a reazione cicatriziale (crescents) con perdita della funzione renale. Nella glomerulonefrite membranosa lupica si verifica un meccanismo simile, anche se le IgG2 ed IgG4 scarsamente fissanti il complemento formano immunocomplessi prevalentemente in situ e non c'è infiltrato cellulare. Il meccanismo che determina la sindrome nefrosica con perdita proteica dalla NIBG non è chiaro. 

 
Nella glomerulonefrite mesangiale lupica, le cellule mesangiali (simili ai macrofagi) fagocitano gli IC non permettendo così la deposizione nella MBG. Sono stati osservati immunocomplessi (con l'immunofluorescenza o con la microscopia elettronica) anche a livello della giunzione dermoepidermica, sia a livello delle lesioni cutance che nella cute integra, nel plesso coroideo, nel pericardio e nelle cavità pleuriche. Il potenziale patogenetico degli IC dipende da molti fattori: dall'anticorpo (dalla sua specificità, affinità, carica, capacità di attivare il complemento o altri mediatori dell'infiammazione), dalla natura dell'antigene (dimensioni e carica), dalla possibilità che l'immunocomplesso venga solubilizzato dal complemento o che si leghi agli eritrociti (entrambi i sistemi possono essere deficitari nel LES), dalla capacità di clearance del sistema fagocitario ed altri fattori.

Marcatori del lupus eritematoso sistemico

Citoplasma: mitocondri, lisosomi, microsomi, ribosomi- RNA: dsRNA, ssRNA, rRNA. Membrane cellulari: eritrociti, leucociti (linfociti T e B), piastrine, cellule nervose. Altri: fattori della coagulazione (antifosfolipidi, tiroide, fattore reumatoide, falsa positività del test della sifilide, Nel LES gli anti-DNA e gli antiSm sono associati a malattia renale. gli anti-RW a sindrome di Raynaud e gli anti-Ro a fotosensibilità. Gli anti-RNP sono stati osservati nel LES, nell'artrite reumatoide, nella sclerodermia, nella sindrome di Sjogren e nella connettivite mista. Gli anti-Ro (SS-A) sono stati osservati nel LES, nella sindrome di Sjogren, nella fotosensibilità primaria e nella cirrosi biliare primitiva. Gli anti-La (SS-B) sono stati osservati nel LES, e nella sindrome di Sjogren.  I pazienti con LES sviluppano anticorpi anche contro gli antigeni dì superficie delle cellule: gli eritrociti, i leucociti e le piastrine che hanno adesi tali anticorpi vengono eliminati o attraverso fagocitosi, grazie a recettori dei macrofagi (Fc) del sistema reticolo-endoteliale, da citotossicità mediata dal complemento o da citotossicità cellulare dipendente da anticorpi (ADCC) che determina anemia emolitica), leucopenia e trombocitopenia. Gli anticorpi contro le cellule endoteliali sono stati implicati nella vasculite, quelli contro le cellule nervose nei disturbi cerebrali, quelli contro gli antigeni glomerulari e tubulari renali nella nefrite lupica. Di recente interesse sono gli anticorpi contro il complesso fosfolipidi-β2-glicoproteina 1: questi anticorpi sembrerebbero interferire con il normale effetto anticoagulante della β2-glicoproteina 1 e sono cosi implicati in complicanze del LES quali le trombosi arteriose e venose (che causano strokes e tromboflebiti) e gli infarti placentari, causa di aborto.  Si pensa che le lesioni cutanee abbiano origine multifattoriale: le radiazioni UV (1) danneggiano il DNA (il paziente- crea anticorpi contro il DNA, si formano immunocomplessi, viene attivato il complemento con conseguente risposta infiammatoria locale); (2) aumenta il legame degli anti-Ro, anti-La ed anti-RNP ai cheratinociti attivati dalle radiazioni UV; (3) tali radiazioni alterano il metabolismo fosfolipidico delle membrane cellulari; (4) aumentano il rilascio di IL- 1 dai cheratínocítí e dalle cellule di Langerhans e (5) alterano le cellule T suppressor.
Lupus:  nefrite lupica con lesioni tipiche glomerulari a "wire-loop"

ANATOMIA PATOLOGICA.

Ci sono poche caratteristiche anatomo-patologiche tipiche del LES. Nei pazienti con artrite, l'istopatología sinovíale tende ad essere non specifica, con la deposizione superficiale di materiale fibrinosimile e la proliferazione locale o diffusa di cellule sinoviali. Le alterazioni vascolari comprendono la presenza di cellule mononueleate in sede perivascolare, l'obliterazione del lume, la presenza di cellule endoteliali ìngrandite e di trombi, ma la necrosi fibrinoide è poco comune. Le biopsie eseguite a livello dell'eritema malare possono rivelare alcune anomalie minori dello strato basale o la deposizione di IC alla giunzione dermoepidermica. Le lesioni cutanee discoidi sono caratterizzate da ipercheratosi, tamponamento follicolare e maggiori alterazioni dello strato basale, compresa la deposizione di IC alla giunzione dermoepidermica. La pleura ed il pericardio sono infiltrati da cellule mononucleate. La polmonite lupica è caratterizzata dalla lesione della parete alveolare con emorragia, edema, formazione di una membrana íalina e depositi di IC. Le arterie coronarie mostrano spesso i segni di una aterosclerosi ad esordio prematuro. L'endocardite di Libman-Sacks è caratterizzata dall'accumulo di IC, cellule mononucleate, corpi ematossilinici e trombi di fibrina e piastrine. L'esame anatomopatologico della milza rivela spesso un aspetto a "buccia di cipolla" delle arterie spleniche, che forse rappresenta un'arterite latente.

Alterazioni renali  (cfr glomerulopatie).

L'alterazione a lesioni minime (malattia mesangiale dì tipo IIA) dei glomeruli presenta depositi di IC solo nelle cellule mesangiali, il tipo  III dì nefrite mesangiale presenta anche ipercellularità mesangiale. La nefrite proliferativa locale (tipoIII) evidenzia proliferazione segmentale nel glomerulo e nel mesangio, depositi dì IC nel mesangio e depositi granulari cicatriziali subendoteliali, subepiteliali ed intrabasali. La glomerulopatie proliferativa attiva diffusa colpisce più del 50% dei glomeruli con proliferazione cellulare, necrosi, anse "a fil di ferro ", depositi subendoteliali e corpi ematossilinici. Se cronicizza, il processo comporta sclerosi, adesioni, "crescents" ed atrofia (tubulare). Vi sono estesi depositi granulosi e dismorfici dì IC. Nella nefrite membranosa (tipo IV) si osserva un diffuso e uniforme ispessimento della MBG, con fine deposizione granulare di IC nella regione subendoteliale, al di sotto dei processi pedicellari fusi. Non è infrequente l'alterazione degenerativa dei tubuli con presenza, nell'interstizio, di cellule mononueleate. La formazione diffusa di semilune, che rappresentano la reazione cicatriziale, depone per una prognosi limitata.

AUTOANTICORPI NEI PAZIENTI CON LES

TEST

SENSIBILITA’

SPECIFICITA’

VALORE PREDEFINITO

ANA
dsDNA
ssDNA
Istone Nucleo-protein
Sm
RNP (U1 -RNP)
Ro (SS-A)
La (SS-B)
PCNA
99
70
80
30-80
58
25
50
25-35
5
80
95
50
Moderata
Moderata
99
87-94
-
95
 
15-35
95
50
Moderata
Moderata
97
46-85
-
95
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