MIASTENIA GRAVIS

appunti dott. Claudio Italiano   oppure cfr indice di neurologia

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FISIOPATOLOGIA 

Nella MG il difetto fondamentale è una diminuzione del numero di AChR disponibili a livello della membrana postsinaptica muscolare. Inoltre, le digitazioni postsinaptiche sono appiattite o "semplificate". Queste modificazioni provocano una diminuita efficienza della trasmissione neuromuscolare. Perciò, sebbene l'ACh sia rilasciata normalmente, produce piccoli potenziali di placca terminale che possono non riuscire a scatenare i potenziali d'azione muscolare. Un'insufficiente trasmissione in molte giunzioni neuromuscolari provoca una contrazione muscolare debole.Nei soggetti normali la quantità di ACh rilasciata per impulso diminuisce con l'attività ripetuta (fenomeno chiamato pre-synaptic rundown o declino presinaptico dinamico). Nel paziente miastenico una diminuita efficienza della trasmissione neuromuscolare provoca l'attivazione di un numero sempre minore di fibre muscolari da parte dei successivi impulsi nervosi e, quindi, una progressiva ipostenia o fatica miastenica. Questo meccanismo rende conto anche della risposta in decremen­to alla stimolazione nervosa ripetitiva riscontrata nei test elettrodiagnostici.

Le anomalie neuromuscolari nella MG sono causate da una risposta autoimmune mediata da anticorpi specifici anti-AChR. Gli anticorpi anti-AChR riducono il numero di AChR disponibili a livello delle giunzioni neuromuscolari tramite tre distinti meccanismi: 1) accelerazione del turnover recettoriale dovu­ta a un meccanismo di legame crociato e all'endocitosi rapida dei recettori; 2) blocco del sito attivo del recettore, cioè del si­to che normalmente lega l'ACh; 3) danno della membrana muscolare postsinaptica da parte dell'azione congiunta di anticorpi e complemento.

Come abbia inizio e sia mantenuta la risposta autoimmune nella MG non è completamente chiaro. Comunque, il timo sembra rivestire un ruolo importante in questo processo. Il timo pre­senta alterazioni in circa il 75% dei pazienti con MG: in circa il 65% dei pazienti il timo è "iperplastico", con presenza di centri attivi germinativi, mentre il 10% dei pazienti presenta tumori timici (timomi). Le cellule simil-muscolari all'interno del timo (cellule mioidi), che presentano gli AChR sulla loro superficie, possono rappresentare fonti di autoantigeni e scatenare la reazione autoimmune all'interno della ghiandola timica.

QUADRO CLINICO

 La MG non è rara, con una prevalenza di almeno 1/7500. Può interessare individui in qualsiasi gruppo di età, ma si osservano picchi di incidenza nelle donne fra i 20 e i 40 anni e negli uomini fra i 50 e i 70. In generale le donne sono interessate più frequentemente degli uomini, con un rap­porto di circa 3:2. I tratti essenziali sono l'ipostenia e l’affaticabilità dei muscoli. L'ipostenia aumenta durante l'uso ripetuto (fatica) della muscolatura e può migliorare con il riposo o il sonno. Il decorso della MG è spesso variabile. Si possono verificare esacerbazieni e remissioni, particolarmente durante i primi anni dopo l'insorgenza della malattia. Le remissioni sono raramente complete o permanenti. Le infezioni non correlate o i disturbi sistemici spesso portano a un aumento dell'ipostenia miastenica e possono scatenare le cosiddette crisi miasteniche. La distribuzione dell'ipostenia muscolare si verifica in sedi caratteristiche. I muscoli craniali, particolarmente le palpebre e i muscoli extraoculari, sono spesso coinvolti precocemente e la diplopia e la ptosi sono disturbi accusati comunemente all'inizio della malattia. L'ipostenia facciale produce una espressione "ringhiante" quando il paziente cerca di sorridere. L'ipostenia della muscolatura masticatoria è più evidente dopo sforzo prolungato, specialmente dopo masticazione della carne. La voce del paziente miastenico può avere un timbro nasale causato da ipostenia del palato o una qualità disartrica dovuta all'ipostenia della lingua. Una difficoltà nella deglutizione può verificarsi come risultato di un'ipostenia del palato, della lingua o della faringe, dando origine a un rigurgito nasale o ad aspirazione di liquidi o cibo. In circa l'85% dei pazienti l'ipostenia diventa generalizzata, interessando anche i muscoli degli arti. L'ipostenia degli arti nella MG è spesso prossimale e può essere asimmetrica. Malgrado l'ipostenia muscolare, i riflessi osteotendinei sono preservati. Se l'ipostenia respiratoria diventa così grave da richiedere l'assistenza respiratoria o l'intubazione, si parla di crisi miastenica.

DIAGNOSI E VALUTAZIONE

Diagnosi di miastenia gravis

• Anamnesi

• Diplopia, ptosi, astenia muscolare

• Astenia a distribuzione tipica

• Fluttuazione della forza muscolare e affaticamento: peggioramento con l'attività ripetuta, miglioramento con il riposo

• Effetto di terapie precedenti

• Esame obiettivo

• Ptosi, diplopia

• Esame della forza muscolare: test quantitativi

• Tempo di mantenimento in posizione di sollevamento orizzontale del braccio (5 min)

• Capacità vitale

• Assenza di altri segni neurologici Test di laboratorio

• Esami radioimmunologici per l'anti-AChR: circa il 90% di positività nella MG generalizzata; 50% nella MG oculare; diagnosi di cer­tezza in caso di positività; un risultato negativo non esclude la MG

• Edrofonio (Tensilon) 2 mg + 8 mg e.v.; diagnosi altamente probabile se il test è inequivocabilmente positivo

• Stimolazione ripetitiva; decremento > 15% a 3 Hz: diagnosi altamente probabile

•  Elettromiografia di una singola fibra: blocco e jitter con densità normale di fibre: può essere utile per confermare la diagnosi, ma non è specifica

• Per la MG oculare o cranica: escludere lesioni intracraniche con la TC o la RM

La diagnosi è sospettata sulla base di ipostenia e affaticabilità con la distribuzio­ne tipica sopra descritta, senza perdita dei riflessi osteotendinei o compromissione della sensibilità o di altre funzioni neurologiche. La diagnosi deve sempre essere confermata definitivamente prima di iniziare il trattamento. Questo è essenziale perché:

1) altre condizioni trattabili possono assomigliare molto alla MG;

2) il trattamento della MG può comprendere un intervento chirurgico e l'uso prolungato di farmaci con effetti collaterali.

Test con anticolinesterasici 

I farmaci che inibiscono l'enzima AChE permettono ali'ACh di interagire ripetutamele con il numero limitato di AChR, producendo un miglioramento della forza dei muscoli miastenici. Generalmente si usa l'edrofonio, per la rapida insorgenza (30 s) e la breve durata (circa 5 min) del suo effetto. È essenziale che si faccia riferimento a un pa­rametro obiettivo per valutare l'effetto dell'edrofonio. L'esaminatore dovrebbe fecalizzarsi su uno o più gruppi di muscoli indubbiamente ipostenie e valutare obiettivamente la loro forza. Per esempio, l'ipostenia dei muscoli extraoculari, la compro­missione dell'eloquio o la durata del tempo in cui il paziente può mantenere le braccia sollevate in avanti possono essere pa­rametri clinicamente utili. Si somministra una dose iniziale di 2 mg di edrofonio per via endovenosa. Se si verifica un migliora­mento marcato, il test è considerato positivo e conclusivo. Se non vi sono modificazioni, si somministra al paziente una dose addizionale di 8 mg per via endovenosa. La dose è somministrata in due tempi perché alcuni pazienti reagiscono all'edrofonio con spiacevoli effetti collaterali quali nausea, diarrea, ipersalivazione, fascicolazioni e, raramente, sincope. L'atropina (0,6 mg), che dovrebbe essere sempre disponibile, va somministrata per via endovenosa se questi sintomi diventano rilevanti. Falsi positivi si osservano saltuariamente in pazienti con altri disturbi neurologici, come la sclerosi laterale amiotrofica, non­ché nei soggetti che reagiscono al placebo. Possono anche verificarsi falsi negativi o test equivoci. In alcuni casi è utile usare un farmaco a lunga durata d'azione come la neostigmina, somministrata per via orale alla dose di 15 mg, dato che questa concede più tempo per una valutazione dettagliata della forza muscolare. Praticamente in tutti i casi è auspicabile eseguire ulteriori prove per stabilire la diagnosi di MG in modo definitivo.

Esami elettrodiagnostici

La stimolazione ripetitiva del nervo spesso offre un'utile evidenza diagnostica di MG. La terapia con anticolinesterasici viene interrotta da 6 a 24 ore prima della valutazione. È opportuno sottoporre al test i muscoli ipostenici o i gruppi muscolari prossimali. Gli stimoli elettrici sono forniti a una frequenza di 3 o 5 per secondo, dopo una sti­molazione tetanica (ad almeno 20 Hz) o una contrazione volontaria massimale protratta per almeno 30 secondi, registrando i potenziali d'azione dei muscoli. Negli individui normali l'ampiezza dei potenziali d'azione muscolari evocati non cambia. Nei pazienti miastenici, invece, si osserva una rapida riduzione nell'ampiezza delle risposte evocate di più del 10-15% (cosiddetto "spossamento post-tetanico non compensato dai fattori di sicurezza"). Come prova ulteriore si può somministrare una singola dose di edrofonio per prevenire o diminuire questo decremento.

Anticorpi anti-recettori acetilcolinici 

Come notato in precedenza, gli anticorpi anti-AChR sono individuabili nel siero di circa l'80% di tutti i pazienti miastenici, ma solo in circa il 50% dei pazienti con ipostenia confinata ai muscoli oculari. La pre­senza di anticorpi anti-AChR è in pratica diagnostica di MG, ma un test negativo non esclude la malattia. Il livello di anticorpi anti-AChR non risulta direttamente proporzionale alla gravita della MG nei diversi pazienti. Nel singolo paziente, tuttavia, una diminuzione del livello di anticorpi indotta dalla terapia spesso è correlata con un miglioramento clinico.

Diagnosi differenziale

Vi sono altre condizioni responsabili di ipostenia della muscolatura cranica e/o somatica che devono essere considerate nella diagnosi differenziale della MG; esse includono la miastenia indotta da farmaci, la sindrome miaste­nica di Lambert-Eaton, la neuroastenia, l'ipertiroidismo, il botulismo, le lesioni prodotte da masse intracraniche e l'oftalmoplegia esterna progressiva. Il trattamento con penicillamina (usata per la sclerodermia o l'artrite reumatoide) può provoca­re una vera MG, ma l'ipostenia è lieve e la guarigione si verifica dopo alcune settimane o alcuni mesi dalla sospensione del farmaco. Altri farmaci, come gli antibiotici aminoglicosidici a dosi molto alte e laprocainamide, possono causare ipostenia neuromuscolare in individui normali o un'esacerbazione dell'ipostenia nei pazienti miastenici.

La sindrome miastenica di Lambert-Eaton è un disturbo presinaptico della giunzione neuromuscolare che può causare una ipostenia simile a quella della MG. I muscoli prossimali degli arti inferiori sono più comunemente interessati, ma anche al­tri muscoli possono essere coinvolti. I reperti relativi ai nervi cranici, comprese la ptosi delle palpebre e la diplopia, si verificano nel 70% dei pazienti. Tuttavia, le due condizioni sono prontamente distinguibili in quanto i pazienti con sindrome di Lambert-Eaton presentano riflessi diminuiti o assenti, modificazioni del sistema autonomo come secchezza delle fauci e impotenza, nonché un incremento della risposta alla stimolazione ripetitiva del nervo (facilitazione delle risposte nella fase iniziale di stimolazione tetanica a 20 Hz). È ora noto che la sindrome di Lambert-Eaton è causata da un anticorpo diretto contro i canali del calcio sulle terminazioni del nervo motorio, che altera il rilascio di ACh. La maggioranza dei pazienti con questa sindrome ha un tumore associato, più comunemente un carcinoma a piccole cellule del polmone, che si pensa scateni la risposta autoimmune. La comparsa della sindrome di Lambert-Eaton può segnalare la presenza del tumore molto prima di quanto altrimenti non avverrebbe, permettendo una rimozione precoce. Il trattamento del disturbo neuromuscolare contempla la plasmaferesi e l'immunosoppressione, come per la MG.

La neurastenia può provocare ipostenia e affaticabilità, ma alla valutazione dei muscoli di solito si osserva un "rilascia­mento a scatti", caratteristico dei disturbi non organici; inoltre, il sintomo di affaticabilità in questi pazienti si riferisce a sensa­zione soggettiva di stanchezza o apatia piuttosto che a diminu­zione della potenza muscolare dopo sforzi ripetuti. 'L'ipertiroidismo è prontamente diagnosticato o escluso dai test di funzione tiroidea, che dovrebbero essere eseguiti di routine nei pazienti con sospetta MG. È bene ricordare che anomalie della funzione tiroidea (iper- o ipotiroidismo) associate alla MG possono aggravare l'ipostenia miastenica. Il botulismo può causare ipostenia miastenico-simile, ma spesso sono interessate le pupille e la stimolazione ripetitiva del nervo determina un incremento di risposta piuttosto che un decremento. La diplopia che mima i sintomi della MG può occasionalmente essere dovuta al­la presenza di una massa intracranica che comprime i nervi diretti ai muscoli extraoculari (per es., meningioma della cresta dello sfenoide), ma la RM del cranio e delle orbite di solito evidenzia la lesione.

TERAPIA MEDICA E CHIRURGICA

 La prognosi è decisamente migliorata grazie ai progressi della terapia; praticamente tutti i pazienti miastenici possono ritornare a una vita completamente produttiva con una terapia adeguata. Il trattamento della miastenia gravis è basato sui farmaci anticolinesterasici (come sintomatici) e sugli agenti immunosoppressori e la plasmaferesi, oppure la somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa (come curativi).

Farmaci anticolinesterasici

  La maggior parte dei pazienti miastenici può migliorare, ma pochi possono ritornare completamente normali con i farmaci anticolinesterasici. Non vi sono differenze sostanziali fra i vari farmaci anticolinesterasici; la piridostigmina orale (compresse da 60 mg) è l'agente più usato sia negli Stati Uniti che in Europa. Di regola l'azione benefica della piridostigmina orale comincia entro 15-30 minuti e dura per 3-4 ore, ma la risposta individuale può variare. Si inizia il trattamento con una dose moderata, per esempio 60 mg da 3 a 5 volte al giorno. Successivamente si deve aggiustare la dose, cioè la frequenza e la quantità, in base alle richieste individuali del paziente durante il giorno. Per esempio, pazienti con ipostenia della masticazione e della deglutizione possono trarre beneficio assumendo il farmaco prima dei pasti in modo che la forza muscolare ottimale coincida con il periodo del pasto. Compresse di piridostigmina a lunga durata d'azione possono essere utili al paziente durante la notte, ma non devono mai essere usate per la terapia durante il giorno a causa del loro assorbimento variabile. La dose massima utile di piridostigmina raramente supera i 120 mg ogni 3 ore durante il giorno. Sopradosaggi con il farmaco anticolinesterasico possono provocare aumento dell'ipostenia e altri effetti collaterali. In alcuni pazienti gli effetti collaterali muscarinici del farmaco anticolinesterasico (diarrea, crampi addominali, salivazione, nausea) possono limitare il dosaggio tollerato. In questi casi si può associare il bromuro di propantalina per bloccare gli effetti collaterali autonomici senza ridurre gli effetti benefici sulla muscolatura scheletrica. La loperamide è utile nel trattamento della diarrea.

Patologie associate alla miastenia gravis ed esami di laboratorio consigliati

Patologie associate

• Patologie del timo: timoma, iperplasia

• Altre patologie autoimmuni: tiroidite, malattia di Graves, artrite reumatoide, lupus eritematoso, patologie della cute, familiarità per malattie autoimmuni

• Patologie e altre condizioni che possono esacerbare la miastenia gravis: ipertiroidismo o ipotiroidismo, infezioni occulte, terapie mediche per altre patologie (aminoglicosidi, chinino, antiaritmici)

• Patologie che possono interferire con la terapia: tubercolosi, diabete, ulcera peptica, sanguinamento gastroenterico, patologie renali, ipertensione, asma, osteoporosi

Esami di laboratorio consigliati

• RM o TC del mediastino

• Esami per il lupus eritematoso, ricerca di anticorpi antinucleo, fattore reumatoide, anticorpi antitiroide

• Test di funzionalità tiroidea

• Test della tubercolina

• Radiografia del torace

• Dosaggio della glicemia a digiuno

• Test di funzionalità respiratoria

• Densitometria ossea nei pazienti anziani

Timectomia 

Si devono distinguere due diversi problemi: la rimozione chirurgica del timoma e la timectomia come trattamento della MG. Nel caso di un timoma, la rimozione chirurgica è necessaria per la possibilità di diffusione locale del tumore, anche se la maggior parte dei timomi è benigna. In assenza di un tumore, i dati a disposizione suggeriscono che fino ali'85% dei pazienti migliora dopo timectomia, mentre il 35% può ottenere una remissione senza farmaci. Tuttavia, il miglioramento può cominciare da 1 a 10 anni dopo l'intervento. Il vantaggio della timectomia è che offre la possibilità di un beneficio a lungo termine, in alcuni casi diminuendo o eliminando la necessità di continuare la terapia medica. In considerazione di questi benefici potenziali e del rischio trascurabile che si ha quando l'intervento viene eseguito da chirurghi con esperienza, la timectomia ha ottenuto un consenso diffuso nel trattamento della MG. Si è d'accordo sul fatto che la timectomia dovrebbe essere eseguita in tutti i pazienti con MG generalizzata fra la pubertà e i 55 anni. È ancora oggetto di discussione se la timectomia debba essere consigliata di regola nei bambini, negli adulti sopra i 55 anni di età e nei pazienti con ipostenia limitata ai muscoli oculari. La timectomia deve essere eseguita in un ospedale dove questa procedura sia effettuata regolarmente e dove il personale abbia esperienza nel trattamento pre- e postoperatorio, nell'anestesia e nelle tecniche chirurgiche.

Immunosoppressione

L'immunosoppressione con glucocorticoidi, azatioprina e altri farmaci è efficace in quasi tutti i pazienti con MG. La scelta di quale farmaco usare dovrebbe essere guidata dai benefici e rischi relativi a ogni singolo paziente. In generale, il miglioramento clinico inizia un poco più rapidamente con la terapia steroidea che con gli altri agenti immunosoppressori. Gli effetti collaterali di ciascun farmaco possono precluderne l'uso in alcuni pazienti, come indicato qui di seguito.

terapia steroidea

 I glucocorticoidi, se usati adeguatamente, producono un miglioramento dell'ipostenia miastenica nella grande maggioranza dei pazienti. La dose iniziale di prednisone dovrebbe essere relativamente bassa (da 15 a 25 mg/die) per evitare un peggioramento che si verifica, in una prima fase, in circa un terzo dei pazienti trattati inizialmente con un regime ad alte dosi. Si aumenta la dose gradualmente a seconda della tolleranza del paziente (di solito 5 mg/die a intervalli di 2-3 giorni) fino a quando si verifica un marcato miglioramento clinico o vie­ne raggiunta la dose di 50 mg/die. Si mantiene questa dose per 1 -3 mesi e poi la si modifica gradualmente secondo uno schema a giorni alterni per ulteriori 1-2 mesi, fino a raggiungere un dosaggio di 100 mg a giorni alterni. Di solito i pazienti cominciano a migliorare pochi mesi dopo aver raggiunto la dose massima e il miglioramento continua a progredire per mesi o anni. Il dosaggio di prednisone può essere gradualmente ridotto, ma di solito possono essere necessari mesi o anni per determinare la dose minima efficace ed è necessario uno stretto monitoraggio da parte del paziente e del medico. In pochi pazienti si riesce a sospendere completamente la somministrazione di prednisone. I pazienti in terapia a lungo termine con glucocorticoi­di devono essere seguiti attentamente per prevenire e trattare gli effetti collaterali. Gli errori più comuni nel trattamento steroideo dei pazienti miastenici sono:

1.  Insufficiente prolungamento della terapia; un miglioramento può avvenire tardivamente e in modo graduale.

2.  Riduzione troppo precoce, troppo rapida o eccessiva del do­saggio dello steroide.

3.  Mancanza di attenzione nel prevenire o trattare gli effetti collaterali.

 L'azatioprina, la ciclosporina e talvolta la ciclofosfamide sono efficaci in molti pazienti.

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