Malattie infiammatorie croniche intestinali.

Malattie infiammatorie intestinali.

appunti del dott. Claudio Italiano

 

 

Con questo termine, forse non molto corretto, ma certamente di pratico utilizzo, si designano la rettocolite ulcerosa ed il morbo di Crohn, compresi i tanti quadri clinici che ad esse si associano.  Aspetti peculiari differenziali tra colite ulcerosa e malattia di Crohn. La colite ulcerosa è una malattia infiammatoria della mucosa del retto e del colon. Il retto è virtualmente interessato e da qui l’infiammazione si può comunque estendere in senso prossimalmente fino al retto, comprendendo anche il sigma o il colon ascendente (tratto sinistro del colon). Al contrario il Morbo di Crohn colpisce, caratteristicamente, tutti gli strati della parete intestinale, interessando l’intero tubo digerente, con distribuzione continua delle lesioni. Il tenue è più frequentemente coinvolto, in particolare l’ileo terminale, ma è frequente anche la colite di Crohn. Raramente il Crohn può colpire lo stomaco e l’esofago. Nella maggior parte dei casi, tuttavia, non è possibile una diagnosi certa; infatti restano un 10% dei soggetti con un quadro in bilico tra le due patologie, la dove è impossibile porre diagnosi: pertanto si parla, in generale, di "malattia infiammatoria intestinale".

 

 

In particolare avremo le seguenti entità nosografiche.

RETTOCOLITE ULCEROSA (R.C.U)

Sintomi : i soggetti emettono feci diarroiche e sangue con le feci. Se l’infiammazione è del retto le feci sono formate, se è interessato il colon ci sarà diarrea ematica dovuta alla diminuizione dell’assorbimento di acqua ed elettroliti da parte della mucosa infiammata. I pazienti lamentano dolori crampiformi ai quadranti inferiori dell’addome che possono momentaneamente trovare sollievo nell’evacuazione; può essere presente un senso di "peso" al retto, una specie di bisogno impellente di evacuare (tenesmo rettale).  Decorso e manifestazioni: la malattia ha l’esordio nella fanciullezza o talora anche nell’età adulta. Il decorso si caratterizza per esacerbazioni della sintomatologia con remissioni complete o parziali tra un episodio e l’altro. In circa il 5-10% dei casi vi può essere un solo episodio non seguito da sintomi anche per dieci anni. In altri casi la sintomatologia è continua e il decorso, in altri, può essere fulminante ed impone la proctocolectomia d’urgenza. Quando queste patologie infiammatorie intestinali colpiscono il bambino, compaiono disturbi dell’accrescimento; pertanto in questi casi la diagnosi deve essere fatta precocemente ed il trattamento è imperativo. La malattia, comunque, si associa ad altre manifestazioni intestinali, per esempio processi infiammatori articolari (artriti periferiche, spondilite anchilosante), cutanee  (eritema nodoso, pioderma gangrenoso), RCU e Spondiloartrite anchilosante ), all’occhio (irite e congiuntivite), al fegato (steatosi, epatite cronica attiva, colangite sclerosante, carcinoma del coledoco), al rene (pielonefrite), amiloidosi. Esame obiettivo. I pazienti presentano anemia, dovuta alla perdita di emazie, sia alla situzione di malassorbimento; vi è tachicardia per disidratazione ed ipovolemia, febbre, VES elevata, leucocitosi, dolorabilità intestinale di intensità medio-lieve, con distensione addominale e segno di (Blumberg); l’esplorazione del retto presenta feci miste a sangue.

Endoscopia: immagine della mucosa del colon durante una riacutizzazione di rettocolite ulcerosa.

Colonscopia: mucosa con erosioni multiple sanguinanti

 

Diagnosi delle malattie infiammatorie intestinali

Clisma opaco a doppio contrasto: mai eseguire se c’è una situazione clinica acuta, perchè può dare megacolon tossico e perchè la preparazione energica con catartici va sempre evitata nei casi acuti; meglio soluzioni elettrolitiche somministrate per os. Cionondimeno il clisma opaco a doppio contrasto è una metodica ideale per costo ed indagine. Si evidenzia una granulosità della mucosa , la perdita delle austrature (cioè del disegno del colon, che quindi appare come un tubo; talora sono presenti zone di stenosi, ristrette (Carcinoma?), talora perfino l’ileo è interessato (ileite terminale, Crohn?).

Rettosigmoidocolonscopia. La mucosa del retto all’esame endoscopico appare di aspetto irregolare e granulomatoso, friabile e facile al sanguinamento al passaggio dello strumento; vi possono essere aree ulcerate e pseudopolipi. Utile bioptizzare la mucosa per la diagnosi istologica: la biopsia evidenzierà: infiltrazione della mucosa da parte di cellule infiammatorie, appiattimento delle cellule epiteliali della superficie mucosa, assottigliamento della mucosa, distorsione delle cripte che appaiono ramificate, ascessi criptici.

L’esame delle feci presenta:
leucociti nelle feci, assenza di parassiti (ameba, giardia ecc),
Coprocoltura, per escluderecoliti infettive batteri patogeni (campylobacter jejuni, clostridium difficile)

Terapia

(cfr IBD e terapia

ll follow-up del paziente con Malattie infiammatorie intestinali

 ( cfr la pagina su Trattamento della Rettocolite Ulcerosa )

SEMPRE SOTTO CONSIGLIO DEL GASTROENTEROLOGO! MAI SOSPENDERE O INIZIARE A CASO!
- Salazopirina (5-ASA), dapprima a dosaggio massiccio, durante il sanguinamento, poi a mantenimento fino alla remissione;
- Corticosteroidi nei casi più gravi
- Immunodepressivi
- Chirugia per perforazione, emorragia incontrollabile, colite"fulminante", megacolon tossico, cancro del colon e del retto!

MORBO DI CROHN (M.d.C.)

Descritta per la primavolta dal Morgagni nel 1761, che parlò di una "flogosi intestinale specifica", in seguito tale patologia venne descritta a partire dal 1889 al 1931 da Dalziel, Weiner, Moschowitz, Wilensky, Goldfarb; si deve a Crohn e Ginzburg, comunque, la descrizione magistrale nosografica della malattia, che da lui prese il nome di M. di Crohn. L'incidenza è proporzionale alla latitudine nel senso che i popoli del Nord sono più colpiti da questa malattia, per es. tra il Nord della California i casi sono 7/100.000 contro 3,6 del Sud California; in Giappone il C. è raro, appena l0 0,08/100.000 della popolazione ne è colpito mentre è frequente in soggetti di razza ebraica con incidenze di 4-8 volte superiori alla media, con concordanza del 67% nei gemelli omozigoti e rischio di incremento di 14-15 volte nei pazienti di primo grado; in Italia avremo 3,4 casi su 100.000 ab. Ma studi recenti hanno smentito questa evenienza, probabilmente per via dei flussi migratori; da dire ancora che le donne rispetto agli uomini ammalano di più di M.d.C., 1,2:1. L'età media degli ammalati è di 15-30 anni ma vi è un picco alla settima decade di vita, con forme ileali nel giovane e a localizzazione colica nell'anziano.

Anatomia patologica ed eziopatogenesi

. Il M.d.C. è una condizione cronica di flogosi che si localizza specialmente all'ileo ed al colon prossimale, in maniera discontinua, lungo l'asse longitudinale, con complicanze che interessano tutti gli strati della parete; tali complicanze non sono solo intestinali ma anche extra.  Il M.d.C. si caratterizza per uno stato di prolungata risposta immunitaria a vari agenti eziologici:
- fattori ambientali;
- s. immunitario;
- fattori genetici;
- fattori costituzionali - struttura dell'epitelio dell'intestino.
Sembrerebbe che il M.d.C. sia correlato alla presenza di un locus IBD1 sul cromosoma 16, con possibile associazione tra IBD e geni che codificano per HLA antigeni, TNF, Interleuchine. L'alterazione genetica conferisce la predisposizione ad ammalare, ma la flora batterica intestinale è necessaria per la comparsa della malattia; tra i fattori ambientali si fa riferimento a Mycobacterium paratubercolosis, clamidia, listeria, pseudomonas, reovirus, paramixovirus; fra i fattori farmacologici, un ruolo è svolto dai farmaci antiinfiammatori, anticocezionali; fra i fattori alimentari, una dieta ad alto contenuto di zuccheri raffinati, il basso consumo di frutta e verdura, il fumo (al contrario della R.C.U.) sono fattori scatenanti la patologia. Fra i fattori batterici ambientali, si è visto che nel ruminante il mycobacterium produce Crohn; però nell'uomo non è stato possibile correlare la causa-efetto; si ritiene, tuttavia, che una flora batterica alterata possa predisporre alla malattia, forse per alterato rapporto tra aerobi/anaerobi; infatti la presenza di una giusta flora batterica intestinale determina un potenziale redox che è di + 150 mV nel tratto prossimale dello stomaco e che diventa di - 200 mV nel colon; questa distribuzione normale di cariche elettriche diventa operativa nell'adulto ma già si attua nei primi giorni dalla nascita, per contaminazione batterica del tubo digerente. Ad ogni modo, qualunque possa essere la genesi del C., si è visto che tutta una serie di meccanismi vengono attivati nella infiammazione della parete dell'intestino; innanzitutto un antigene arriva nella lamina propria del tubo digerente, viene processato dai macrofagi e presentato alle molecole di classe II delle cellule CD4 + (linfociti helper) che diventano attivati in TH1, TH2 e TH3; i TH1 sono responsabili dell'immunità cellulomediata, mentre i TH3 producono il fattore TGF beta; i TH2 ed i TH1 produrranno il TR1 ed IL 10. Si è visto, ancora, che alcune citochine svolgono azione immunoregolatrice, IL10, IL2 e TGFbeta; altre citochine, invece, hanno solo azione proinfiammatoria, IL1, IL6, IL8, TNF; Altre interleuchine, come l'IL12 sono indispensabili per differenziare i CD4+ in TH1. In una risposta infiammatoria normale, l'evoluzione è ben precisa e l'azione delle citochine proinfiammatorie  interessa i vasi sottomucosi, per cui la produzione di IL1, IL6 ed IL8 determinerà chemiotassi, richiamando dai vasi mononucleati e polimorfonucleati; ma anche le cellule dell'endotelio produrrano altri fattori, Madcam che determineranno diapedesi dei Polimorfonucleati. A loro volta i PMN produrranno prostaglandine, leucotrieni, ossido di azoto e radicali dell'ossigeno con potenziamento della flogosi; lo stesso dicasi per le cellule come i mastociti ed i neuroni che producono sostanza P. Altro fattore importante per lo spegnimento della flogosi e la aptosi, cioè la morte programmata delle cellule. Nel M.d.C. invece la differenziazione delle cellule T avviene principalmente verso i TH1 che a loro volta producono IF gamma, che ha per bersaglio il macrofago attivato con produzione di IL1, IL6, IL8 e TNF; i fibroblasti producono a loro volta IL, stimolati dal TGF beta e partecipano alla restitutio ad integrum; ma nel C. essi producono invece collagene 3 e la flogosi diviene granulomatosa. Per regolare, dunque, la flogosi ci vorrebbero alcune classi di citochine a discapito di altre che andrebbero depresse.


Quindi nel M. d. C la flogosi cronica dipende da:
- alterazione della regolazione della risposta infiammatoria;
- alterazione della sottoregolazione della risposta infiammatoria.

Istologia. Nel M.d.C. le lesioni sono a distribuzione discontinua, granulare, con ispessimento parietale, fissurazione profonde ed estese della mucosa, sierosite, stenosi ed aspetto "a selciato", con ulcere aftoidi; le sedi interessate sono nel 50% la sede ileo-colica, ileale nel 25-30% e colica nel 25%. La mucosa del retto è indenne, per cui per porre ad occhio una diagnosi differenziale diremo che nella RCU il retto è il bersaglio principale, con mucosa eritematosa diffusa, flogosi diffuse, mucosa friabile ed infiammata, facilmente sanguinante.  Forme particolari di coliti sono quelle infettive, per es. da salmonella, dove la mucosa del  retto è interessato a chiazze, con edema e flogosi; le coliti da clostridium per es; le altre forme sono quella ischemica che però interessa la flessura sinistra o retto-sigmoidea, con riduzione del flusso ematico; o da antibioticoterapia, per es. da ampicillina, con emorragia a bande; infine citiamo le forme connesse con la diverticolite. Altre forme da differenziare: l'ulcera solitaria del retto. La diagnosi istologia del M.d.C. è possibile solo nel 25% dei casi, perchè è in questa percentuale di casi che si riscontra istologicamente il granuloma. La severità del Crohn si valuta attraverso la presenza di mucosa ad acciottolato che si considera un indice prognostico sfavorevole o comunque di evoluzione sfavorevole. La clinica ci guida sulla necessità della frequenza dei controlli endoscopici, specie per il rischio che c'è nel M.d.C. verso una evolutività verso il cancro.

Il rischio sale se:

Aspetto della mucosa del colon in un paziente con RCU

Colonscopia:  mucosa con erosioni multiple sanguinanti, aspetto acciottolato della mucosa


- le lesioni si localizzano al colon;
- le superfici sono estese;
- se l'insorgenza è precoce;
- se vi è displasia dei tubuli ghiandolari.
In particolare la presenza di displasia ghiandolare (pluristratificazione delle cellule):
- se è presente indica la colectomia;
- se è assente consente controlli a 2 anni;
- se è incerta-> intensificare terapia->ripetere controlli a 6 mesi-> se displasia lieve-> anche qui colectomia.

Diagnostica del M.d.C.

Esame standard diretto dell'addome per valutare subocclusione;
- clisma del tenue per valutare lo stato subocclusivo, il diametro delle anse, l'irregolarità del profilo mucoso, aspetto acciottolato, segno della cordicella (aspetto filiforme), triade di Bodart;
- clisma opaco a doppio contrasto: ovviamente le lesioni sono localizzate all’ileo terminale (75% dei casi), anche se il Crohn può colpire tutto il tubo digerente, nel 5% perfino il duodeno. All’esame obiettivo si possono oservare nodularità e stenosi del duodeno prossimale. Nel sigma si possono evidenziare stenosi e restringimenti e/o fistolizzazioni, con lesioni discontinue. Sono caratteristiche le fisssurazioni della mucosa lineari che si aprono nella parete intestinale.
- Endoscopia: la colonscopia è utile e le biopsie effettuate all’ileo terminale, se si riesce, a raggiungerlo sono essenziali per la diagnosi; per il resto spesso le lesioni ricordano quelle della RCU, per cui l’endoscopista non riesce facilmente a fare diagnosi.
QUESTE INDAGINI SONO OGGI SOPPIANTATE DALLA TC MULTISLICE, che ci consente di avere immagini al computer superiori; un autore giapponese fa riferimento all'enahcement delle anse ileali, spessore di parete, densità del tessuto adiposo, stenosi e tumefazioni linfonodali; questi parametri consentono di distinguere tra forme attive e forme in remissione. La TC multislice, nei pazienti in fase attiva consente di individuare le anse iperemiche, edematose con lume ristretto; si utilizza acqua di fonte e mezzo di contrasto, 120 ml iniettato a 4/ml/sec. Nella fase venosa cìè una fase esplosiva con ritorno venoso e versamento nello SCavo del Douglas. L'operatore TC può ottenere ricostruzioni coronali.
Sintomi: Dolore addominale acuto, diarrea, e feci ematiche; stenia, dimagrimento, e dolori addominali, come per la Rettocolite ulcerosa (RCU)
Esordio: nella fanciullezza o nell’età giovanile, come per la RCU.
Manifestazioni extraintestinali: come per la RCU, però l’interessamento precipuo dell’ileo è responsabile di malassorbimento di vit. B12 e di acidi biliari. Il malassorbimento degli acidi biliari può ridurre il pool con conseguente malassorbimento di lipidi, vit. liposolubili, sovrasaturazione della bile in colesterolo


Terapia (cfr
Le nuove terapie del morbo di Crohn)  

La terapia delle IBD

La terapia va sempre attuata sotto il diretto controllo del medico gastroenterologo:mai sospesa o modificata a caso.

- Salazopirina (5-ASA), dapprima a dosaggio massiccio, durante il sanguinamento, poi a mantenimento fino alla remissione, sempre se il paziente risponde(!!!), altrimenti è utile passare alla terapia successiva.
- Corticosteroidi nei casi più gravi
- Immunodepressivi
- metronidazolo da 750 a 1500 mg che consente di ridurre le dosi del corticosteroide
- resine chelanti gli acidi biliari
- Chirugia per perforazione, per asportazione dei tratti interessati e danneggiati dal processo infiammatorio e, comunque, irrecuperabili (stenosi, ulcerazioni) ascessi, perforazioni, formazione di ascessi, costruzioni intestinali, fistole. enterocutanee, vescico-intestinali, asportazione di neoplasie:
 il rischio di tumore è elevato, il 20% in più ogni 10 anni di malattia!
Aggiornamento.
La terapia delle IBD

TERAPIA NELLE FORME ILEALI

- terapia con steroidi: prednisone a 1 mg/kg o budesonide che ha minori effetti collaterali nelle forme ileali o ileo-coliche di destra a 9 mg/die

 La terapia delle IBD
Alla luce dei nuovi studi condotti nel terzo millennio circa l'infiammazione mucosale, nuovi farmaci sono stati introdotti in terapia. Essi sono:
Anti Tumor Necrosis Factor (TNF-alfa), Infliximab, CDP571, peptidi orali;
Anticorpi contro IL-17, IL-18, MAPK inibitori;
Antisense oligonucleotidi
Fattori di crescita (EGF, KGF)
Aferesi (deplezione selettiva dei neutrofili, linfociti e monociti)

Allo stadio attuale delle conoscenze, ai fini del controllo dei processi infiammatori e della inibizione delle citochine e della conseguente inibizione della migrazione di cellule infiammatorie, linfociti, macrofagi e granulociti neutrofili, sembrerebbe che l'infliximab possa avere un ruolo benefico e sostanziale nel

Endoscopia: immagine del colon durante una riacutizzazione severa di rettocolite ulcerosa. La mucosa presenta aspetto ad acciottolato, ulcere serpiginose, aree ulcera sanguinanti e ricoperte da fibrina

Endoscopia: immagine del colon durante una riacutizzazione severa di rettocolite ulcerosa. La mucosa presenta aspetto ad acciottolato, ulcere serpiginose, aree ulcerate sanguinanti e ricoperte da fibrina

 trattamento, quando usato in modo appropriato. Tuttavia non si conoscono allo stato attuale informazioni a lungo termine circa i benefici del trattamento, per cui ci si avvale, solitamente di terapie standard, fino a quando, purtroppo, l'unico trattamento resta la terapia chirurgica.
talidomide: bloccante del TNF, costa poco ed ha effetti ottimi nei pazienti cortisonodipendenti;


altri farmaci GM-CSF (fattore di crescita dei granulociti)
nelle fistole: metronidazolo+infliximab
se non ci sono fistole perianali: ciprofloxacina+metronidazolo-> CHIRURGIA

FORME COLICHE:

terapia con metronidazolo -ciprofloxacina-salazopirina, se remissione 5 ASA, se non remissione allora effettua ciclo con steroide, se non remissione passa ad infliximab, se remissione passa a mantenimento con 5 ASA; forme severe, steroidi in vena ed infliximab se non remissione e mantiene con azatioprina.
MANTENIMENTO: 5ASA a 2-4grammi/die con riduzione dell'evolutività della malattia verso la chirurgia.
CHIRURGIA : resezione ileo-cecale (problema del riassorbimento degli acidi biliari); resezione segmentaria; totale; proctocolectomia ed ileorettoanastomosi.
per approfondire il tema delle Malattie Infiammatorie Intestinali:
La terapia chirurgia nella rettocolite
Complicanze della rettocolite
Il follow-up del paziente con Malattie Infiammatorie Intestinali
IBD e terapia
RCU e spondiloartrite_anchilosante
Le malattie infiammatorie intestinali
Le nuove terapie del morbo di Crohn
Gravidanza e cura delle malattie infiammatorie intestinali
La sindrome del colon irritabile
Il morbo di Crohn, la clinica
La rettocolite ulcerosa, questa strana diarrea

Trattamento della Rettocolite Ulcerosa

Le nuove terapie del morbo di Crohn
Gravidanza e cura delle malattie infiammatorie intestinali
RCU e Spondiloartrite anchilosante
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