EPATOPATIA STEATOSICA NON ALCOLICA

Epatopatia steatosica non alcolica

 

La steatoepatite non alcolica (Non Alcoholic SteatoHepatitis, NASH) rappresenta una forma di epatite cronica con caratteristiche istologiche simili a quelle riscontrate nell'epatopatia alcolica in soggetti che non assumono quantità significative di alcol. Sono stati utilizzati numerosi altri termini in riferimento a questa entità nosologica, come epatopatia pseudoalcolica, epatite simil-alcolica, epatite steatosica, epatite diabetica, cirrosi di Laènnec non alcolica, steatonecrosi, e, più recentemente, epatopatia steatosica non alcolica (Non Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD). Si preferisce di gran lunga quest'ultimo termine. Diversi studi retrospettivi hanno suggerito che la NAFLD è un disordine non comune che insorge più frequentemente in donne obese di mezza età. L'obesità, l'iperglicemia e l'iperlipidemia sono comunemente associate alla NAFLD e sono considerate condizioni predisponenti. Sono stati identificati altri fattori di rischio, come la nutrizione parenterale totale, la malnutrizione proteico-calorica, il by-pass digiuno-ileale (J-I) e l'assunzione di determinati farmaci. Un report del 1994 suggerisce che la NAFLD possa essere più comune di quanto sospettato inizialmente e che molti soggetti affetti non presentino i tipici fattori di rischio per la malattia. Infatti, studi condotti sulla popolazione generale utilizzando tecniche ultrasonografiche dimostrano la presenza di steatosi epatica in circa il 25% dei soggetti adulti degli Stati Uniti. Inoltre la NAFLD è la spiegazione più comune di un'elevazione dei livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT) nei donatori di sangue. La preva­lenza della NAFLD nella popolazione generale va in parallelo con quella dell'obesità e dell'insulino-resistenza, i due più comuni fat­tori di rischio per questo tipo di epatopatia. Attualmente le implicazioni cliniche della NAFLD non sono state del tutto definite.

 

È stata documentata la progressione a cirrosi. Infatti studi condotti negli Stati Uniti e in Francia tra il 1999 e il 2000 hanno dimostrato la presenza di fibrosi avanzata o cirrosi, su preparati bioptici, in più di due terzi dei pazienti affetti da NAFLD di età superiore a 45 anni e affetti da diabete mellito di tipo 2, obesità o ipertrigliceridemia. I pazienti affetti da NAFLD con fibrosi epatica significa­tiva possono sviluppare le manifestazioni cliniche dell'ipertensio­ne portale, un'insufficienza epatica e il carcinoma epatocellulare. In uno studio del 1999 la malattia epatica era la seconda causa di morte nei pazienti affetti da NAFLD; il tasso di mortalità legata alla malattia epatica era dell' 11% nei pazienti con evidenza istolo­gica di fibrosi o cirrosi.2 D'altra parte molti altri pazienti affetti da NAFLD sembrano avere un decorso indolente. La prevalenza della NAFLD e la mancanza di informazioni ade­guate riguardo alla sua storia naturale hanno generato controversie in relazione alla necessità di raccomandare test diagnostici invasivi o di sviluppare specifiche terapie per i pazienti affetti da questa patologia. Anche gli sforzi per prevenire o migliorare la NAFLD sono stati limitati dal fatto che la sua-patogenesi non è ancora stata ben chiarita. Sono necessari attenti studi epidemiologici e di ricerca di base per fornire nuovi dati allo scopo di indirizzare il tratta­mento dei pazienti affetti da NAFLD.

Eziologia della steatosi epatica

Molti fattori e condizioni cliniche sono stati associati alla NAFLD. Essi possono essere suddivisi in due grandi categorie: farmaci e sostanze tossiche e anomalie metaboliche - sia acquisite che congenite. Anche se alcune o tutte le caratteristiche istologiche della NAFLD sono state documentate in un'ampia varietà di condizioni, la maggior parte degli studi condotti su pazienti affetti da NAFLD enfatizza la predisposizione a sviluppare una steatoepatite in donne di mezza età, obese o affette da diabete mellito non insulino-dipendente o iperlipidemia.
 

Potenziali cause dell'epatopatia steatosica non alcolica

- Sostanze tossiche e farmaci
- Metalli
- Antimonio, Sali di bario Borati, Disolfuro di carbonio, Cromati, Fosforo, Terre rare a basso numero atomico, Composti di tallio, Composti di uranio

Fegato steatosicoFarmaci citotossici/citostatici
- L-Asparaginasi, Azacitidina, Azauridina, Methotrexate
- Antibiotici
- Azaserina, Bleomicina, Puromicina , Tetraciclina
 Altri farmaci
- Amiodarone, Coumadin, Dicloroetilene, Etionina, Etilbromuro, Estrogeni, Flectol H, glucocorticoidi, Idrazina , Ipoglicina
- Orotato, Perexilene maleato Safrolo
- Errori congeniti del metabolismo
- Abetaliproteinemia, Epatosteatosi familiare, Galattosemia, Glicogenosi, Intolleranza ereditaria al fruttasio, Omocistinuria Deficit sistemico di carnitina Tirosinemia Sindrome di Refsum  Sindrome di Schwachman Sindrome di Weber-Christian Malattia di Wilson Disordini metabolici acquisiti Diabete mellito, Malattie infiammatorie intestinali, Bypass digiuno-ileale,  Malnutrizione, proteico-calorica, Obesità, Alterazioni del profilo lipidico serico Digiuno e cachessia
 

PATOGENESI

Alla luce della varietà di condizioni che sono state associate alla NAFLD, non sorprende che non sia stato identificato un meccani­smo comune che sia alla base della patogenesi di questa malattia. L'assenza di un meccanismo patogenetico comune ha portato a speculare che la NASH possa essere il risultato di diversi insulti e, quindi, che la sua patogenesi possa essere multifattoriale. Sono stati proposti, come fattori causali della NASH, numerosi mecca­nismi, come uno squilibrio aminoacidico, l'iperglicemia (causata dal diabete mellito o da un'eccessiva somministrazione di glucosio), aumento del rapporto tra livelli circolanti di ormoni anabolici (per esempio insulina) e catabolici (per esempio leptina) e l'endotossinemia (da sepsi o da translocazione batterica associata a concepibile che solo poche cause di steatosi possano indurre una progressione istologica a cirrosi o che sia necessario un ulteriore insulto a determinare questo tipo di evoluzione. Le somiglianze istologiche e di storia naturale tra epatopatia alcolica e NAFLD suggeriscono che, nella patogenesi di questi due disordini, possano essere coinvolti meccanismi comuni. Si ritiene che lo stress ossidativo cronico sia importante nella genesi del danno epatico alcol-correlato. I processi che aumentano a livello epatico la produzione di agenti ossidanti durante l'esposizione cronica all'alcol comprendono la trasformazione dell'etanolo nel suo metabolita reattivo intermedio, l'acetaldeide, l'induzione degli enzimi microsomiali che determinano l'ossidazione dell'etanolo, come il citocromo P-450IIE1, l'inibizione dell'attività della catena mitocondriale di trasporto degli elettroni e la deple-zione del glutatione mitocondriale. Le osservazioni che i topi affetti da steatosi epatica correlata a obesità presentino un'aumen-tata produzione endogena di etanolo, un'attivazione degli enzimi microsomali e una produzione mitocondriale di specie reattive dell'ossigeno,14 suggeriscono che lo stress ossidativo cronico possa essere coinvolto nella patogenesi della NAFLD. Studi condotti su modelli animali hanno proposto l'affascinante possibilità che la produzione endogena di etanolo possa avere un ruolo nella patogenesi della NAFLD. Un'aumentata produzione di etanolo da parte della flora gastrointestinale è stata dimostrata in topi ob/ob di età avanzata, in cui la steatosi epatica si era sviluppata in parallelo con l'obesità ingravescente di questi topi durante l'età adulta. Negli anni '70, Mezey e colleghi hanno osservato un aumento dei livelli ematici di etanolo in alcuni pazienti con obesità patologica, che si erano sottoposti a un by-pass J-I allo scopo di facilitare il calo ponderale; questo dato ha portato a speculare che l'etanolo di derivazione intestinale potesse essere responsabile della rapida evoluzione della NAFLD, insorta dopo by-pass J-I. Tuttavia, a quel tempo, i ricercatori conclusero che l'aumentata produzione intestinale di etanolo probabilmente non era la causa della steatoepatite insorta in seguito a by-pass J-I, in quanto la correlazione tra la severità del danno epatico e i livelli ematici di etanolo era debole.  L'endotossina e le citochine inducibili dall'endotossina, in par-ticolar modo il fattore di necrosi tumorale oc (TNF-a), sono necessarie nella patogenesi dell'epatopatia alcolica in studi sperimentali condotti su animali, come indicato dal rilievo, nei topi, che il danno epatico da alcol è prevenuto dalla delezione del gene che codifica per i recettori di tipo 1 del TNF-a. livelli sierici e nel tessuto adiposo del TNF-a sono aumentati nell'obesità, e la leptina, un ormone che regola il senso di sazietà, prodotto dal tessuto adiposo, modula l'azione tossica del TNF-a. Topi obesi, con un deficit di leptina, presentano difetti nei macrofagi e nei linfociti che promuovono il danno epatico mediato dal TNF-a e questi animali sono insolitamente suscettibili al danno epatico indotto dall'endotossina.21'24 Analogamente la steatoepatite insorge comunemente in pazienti obesi che hanno subito un by¬pass J-I e in pazienti che hanno ricevuto una nutrizione parentera-le totale (NPT) long-term; entrambe le condizioni promuovono un'aumentata crescita batterica a livello intestinale, un'endotossinemia portale e la produzione epatica di TNF-a. A supporto dell'importanza delle citochine indotte dall'endotossina nella progressione della NAFLD vi è l'osservazione che la terapia con metronidazolo migliora la malattia epatica associata a by-pass J-I e a NPT. Rimane poco conosciuto come il TNF-a e lo stress ossidativo promuovano la progressione dell'epatopatia alcolica o della NAFLD. Studi condotti su topi obesi suggeriscono che gli epato-citi in un fegato steatosico presentano un'apoptosi e uno stress ossidativo cronici e sopravvivono accumulando vari processi adattativi mitocondriali che rendono la cellula più vulnerabile alla necrosi. E in accordo con questa considerazione l'osservazione che il recupero del fegato da una deplezione di adenosina trifosfato (ATP) è alterato nei topi obesi30 e negli uomini31 affetti da NAFLD. Inoltre sono state documentate in pazienti con NAFLD anomalie strutturali32 dei mitocondri epatocitari, comprese delezioni dell'acido desossiribonucleico mitocondriale (DNA). Studi condotti negli anni '90 su topi magri che possedevano mutazioni, indotte sperimentalmente o insorte spontaneamente, dei geni che regolano la β-ossidazione degli acidi grassi a livello perossisomiale o mitocondriale, suggeriscono che i polimorfismi di questi enzimi possono modulare sia la steatosi che lo stress ossidativo apatico. Per esempio, la steatosi, la steatoepatite e il carcinoma epatocellulare si sviluppano spontaneamente, con l'avanzare dell'età, in topi che presentano un deficit genetico a livello del recettore PPARa (Peroxisone Proliferator-Activated Receptor-a) (che attiva la trascrizione dei geni che codificano per gli enzimi mitocondriali e perossisomiali preposti all'ossidazione degli acidi grassi). A differenza dei pazienti con NASH, che presentano un aumentato rischio di cirrosi, i topi che hanno un difetto dell'ossidazione degli acidi grassi non sviluppano cirrosi, anche se alcuni topi possono avere una forma severa di NASH. Tuttavia questi studi suggeriscono che difetti congeniti o acquisiti in uno o più enzimi preposti alla p-ossidazione degli acidi grassi possono promuovere la progressione da steatosi a steatoepatite in alcuni pazienti affetti da NAFLD. La stessa insulina inibisce la p-ossidazione mitocondriale e questa osservazione può spiegare la correlazione esistente tra ipe-rinsulinemia e NASH. La metformina, un farmaco ipoglicemizzante che riduce l'iperinsulinemia nei pazienti con diabete mellito di tipo 2,39 fa regredire la NASH nei topi obesi, con deficit di leptina,40 osservazione che supporta la possibilità che l'iperinsulinemia promuova la progressione da steatosi a steatoepatite. Vi sono evidenze da studi condotti a partire dal 1998 che suggeriscono che la leptina può promuovere la fibrogenési epatica. Le cellule stellate del fegato attivate possono produrre leprina41 e la cirrosi indotta da tetracloruro di carbonio risulta essere inibita nei topi con deficit di leprina.

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