LA GRANULOCITOPENIA

appunti del dott. Claudio Italiano                  oppure cfr indice di ematologia

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La granulocitopenia o neutropenia viene definita da una diminuzione dei granulociti neutrofili < 2.500/μl. Eziologia La causa più comune è data da alterazioni della poiesi midollare dei neutrofili a seguito dell’azione dannosa si sostanze chimiche o per malattie linfoproliferative  con invasione del midollo osseo da parte di cellule maligne (cfr Leucociti ). Possiamo avere, dunque, delle condizioni di alterata produzione dei neutrofili come appresso sarà riportato.  Il compito dei neutrofili, come sappiamo, è quello di intervenire nella difesa dell'organismo contro le infezioni batteriche e, quindi, essi prendono parte al processo di fagocitosi. A fianco si può osservare lo schema di un neutrofilo al lavoro che ingloba un batterio.	.
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Nel sangue si trovano tre tipi di cellule:
• i globuli rossi (eritrociti) che trasportano l’ossigeno dal polmone ai diversi tessuti dell’organismo
• le piastrine (trombociti) che sono fondamentali per la coagulazione del sangue
• i globuli bianchi (leucociti) che intervengono nei meccanismi di difesa dell’organismo contro le infezioni. Si distinguono tre tipi di globuli bianchi: i granulociti, i monociti ed i linfociti. I neutrofili costituiscono la maggior parte dei granulociti.

La produzione delle cellule del sangue è controllate in modo preciso nel midollo osseo, così da mantenere, nel soggetto sano, un numero costante di ogni tipo di cellula. Ogni secondo sono prodotti, per esempio, circa 3 milioni di eritrociti e 120.000 globuli bianchi, che sostituiscono le cellule rimosse dal sangue dopo il loro fisiologico processo di invecchiamento.

La neutropenia può essere definita:

• neutropenia lieve, quando la conta assoluta dei neutrofili è minore di 1500 per mm3 (1.5 x 109/l), ma rimane superiore a 1000 per mm3 (1.0x109/l)
• neutropenia moderata, quando la conta assoluta dei neutrofili è compresa tra 500 per mm3 (0.5 x 109/l) e 1000 per mm3 (1.0 x 109/l).
• neutropenia grave, quando la conta assoluta dei neutrofili risulta inferiore a 500 per mm3 (0.5 x 109/l). In quest'ultima condizione è buona norma che il paziente sia tenuto isolato da soggetti portatori di infezioni o che effettui un trattamento di chemioprofilassi contro le infezioni. Questa situazione, per esempio, si verifica nei pazienti che sono stati da poco trapiantati di midollo osseo. Tali pazienti possono facilmente andare incontro ad otite media, tonsillite, faringite, ulcere della mucosa orale, infezioni gengivali ed infezioni cutanee.

I.  Granulocitopenia da alterazioni della mielopoiesi midollare

A.    Granulocitopoiesi diminuita (alterazione aplastica):

1.     danneggiamento del midollo osseo:

—    sostanze chimiche (ad es. benzolo)

—    farmaci:

•        dipendente dal dosaggio, tossicità (ad es. citostatici, immunosoppressori, AZT, cloramfenicolo)

•        indipendente dal dosaggio per reazioni legate al tipo di farmaco (ad es. fenilbutazone, sali d'oro, in casi rari anche cloramfenicolo)

—    irradiazioni

—    autoanticorpi contro le cellule staminali (in alcuni casi di neutropenia au­toimmune)

2.     infiltrazione del midollo osseo: leucemie, carcinomi, linfomi maligni

3.     osteomielosclerosi

B.    Disturbi di maturazione della granulocitopoiesi

1.     rari disturbi congeniti della mielopoiesi:

sindrome di Kostmann: arresto maturativo della mielopoiesi allo stadio di pro-mielocita; neutropenia ciclica: neutropenia periodica ogni 3 settimane; entrambe queste forme possono essere trattate con successo con G-CSF

2.     sindrome di mielodisplasia

3.     mancanza di vitamina B,_: e di acido folico con granulo-eritro-trombopoiesi inef­ficace.I

II. Granulocitopenie da aumentata distruzione cellulare

A. Neutropenie immunologiche (relativamente rare)

1. Da autoanticorpi (poco frequenti)

—    idiopatiche (ad es. neutropenia autoimmune nei bambini piccoli)

—    neutropenie autoimmuni secondarie a malattie di base note:

•    fase acuta dopo infezioni (ad es. mononucleosi)

•    fase cronica nell'infezione HIV

•    linfomi maligni

•        lupus eritematoso sistemico (LES), sindrome di Felty, sindrome di Sjògren

 — granulocitopenia immunologica da farmaci)

2. Da iso-anticorpi contro granulociti:

neutropenia alloimmune del neonato da anticorpi IgG materni anti-granulociti del figlio.

B. Granulocitopenie non immunologiche

1.     da consumo: infezioni batteriche

2.     alterazioni di distribuzione: ipersplenismo (pooling dei granulociti nella milza ingrossata)

3.     infezioni virali.

III. Alterazioni miste di produzione e distruzione cellulare

Clinica: neutropenie > 1.000/μl sono quasi sempre asintomatiche, mentre il rischio di infe­zione aumenta costantemente tra 1.000 e 500/pl; con valori < 500/μl vi è sempre infe­zione, soprattutto di tipo batterico fino alla sepsi. In questo caso i segni infiammatori sono poco evidenti.

Diagnosi

1.     anamnesi (dei farmaci)/clinica

2.     conta dei granulociti (valori assoluti)

3.     citologia e istologia del midollo osseo

4.     evtl. esami specialistici (ad es. autoanticorpi anti-granulociti).

 Terapia

1.     causale: sospensione dei farmaci sospetti, trattamento dell'eventuale malattia di base

2.     sintomatica:

—    protezione da infezioni, in caso di elevata granulocitopenia (< 500/ul) tratta­mento in locali asettici, evtl. bonifica anti-batterica; in caso di febbre o infezio­ne somministrare antibiotici ad ampio spettro, dopo esecuzione di emocoltura e tamponi

—    in caso di disturbi della mielopoiesi somministrare fattori della crescita della granulocitopoiesi (G-CSF e GM-CSF)

—    nella neutropenia autoimmune si può intervenire con la seguente sequenza:

•    corticosteroidi

•    immunoglobuline ad elevato dosaggio per e.v. (blocco del SRE)

•    immunosoppressori.

AGRANULOCITOSI

Definizione: granulocitopenia immunologica indotta da farmaci, con improvvisa distruzio­ne di tutti i granulociti e in parte anche dei precursori della granulopoiesi.

Eziologìa: i farmaci che più frequentemente possono indurre tali reazioni sono: analgesici e antipiretici, soprattutto derivati del pirazolone (metamizolo); tireostatici; sulfanilamidici (incl. antidiabetici, antiepilettici, psicofarmaci, ecc.).

Patogenesi: il farmaco funge da aptene; quando si lega alle proteine plasmatiche, si viene a formare un antigene completo, in grado di stimolare la produzione di anticorpi speci-

fici. I complessi antigene anticorpo così formatisi, si legano alla superficie dei granulo­citi, provocando una granulocitolisi complemento-mediata.

Clinica: esordio acuto, con febbre accompagnata da brivido scuotente, ulcerazioni multiple delle mucose e delle tonsille, eventualmente sepsi. La conta dei granulociti può calare sino a 0, per poi aumentare dopo una settimana dalla sospensione del farmaco.

Midollo osseo: inibizione della maturazione dei granulociti con prevalenza dei promieloci-ti (midollo promielocitico) con eritro- e trombopoiesi normali.

Terapia: sospensione di tutti i farmaci sin qui assunti; porre il paziente in locale asettico; in caso di febbre, antibiotico-terapia con antibiotici ad ampio spettro (vedi capitolo sul­la febbre), somministrazione di G-CSF (granulocyte colony stimulating factor) e GM-CSF (granulocyte macrophage colony stimulating factor).

Alterazioni della funzione granulocitaria

Epidemiologia: sono forme rare, prevalentemente congenite, con aumentata suscettibilità alle infezioni batteriche.

Difetti dell'adesività leucocitaria (LAD): carenza di proteine d'adesione e d'aderenza.

carenza ereditaria autosomica recessiva delle 3 molecole d'adesione (integrine). Le mutazioni a carico della catena (3 delle molecole di adesione ne sono la base mole­colare. Le conseguenze sono alterazioni a carico di chemiotassi, aderenza e funzio­ne fagocitarla dei granulociti.

Tipici sono il ritardo di caduta del cordone ombelicale, la persistenza della granulo-citosi fisiologica del neonato e l'aumentata suscettibilità alle infezioni. Questi difetti possono essere corretti tramite trapianto di midollo osseo o di cellule staminali.

Sindrome con iper-IgE (sindrome di Job):

marcato incremento delle IgE. Tipiche le infezioni stafilococciche di cute (ascessi «freddi», senza segni di infiammazione) e polmoni (polmoniti).

 Sindrome di Chediak-Steinbrinck-Higashi:

alterazione ereditaria autosomica recessiva dei granulociti, con presenza di granuli giganti, aumentata suscettibilità alle infezioni, albinismo parziale.

Granulomatosi settica progressiva:

affezione ereditaria prevalentemente X-linked, correlata ad un'alterazione dell'atti­vità ossidasica NADPH-dipendente dei granulociti; come conseguenza, i batteri, do­po una normale fagocitosi, non possono venire distrutti in sede intracellulare.

«Sindrome del leucocita pigro»: ridotta mobilità dei granulociti.

Carenza di mieloprossidasi granulocitaria con facilità alle infezioni micotiche.

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