Fisiologia del pancreas

Il pancreas (lat. pancreas) e' una voluminosa ghiandola annessa all'apparato digerente. Esso e' formato da una parte esocrina e una endocrina. La sua principale funzione e' quella di produrre succo pancreatico (prodotto dalla parte esocrina), insulina e glucagone (entrambi prodotti dalla parte endocrina). Il succo pancreatico ha la funzione di digerire alcune sostanze nell'intestino tenue, mentre l'insulina ed il glucagone hanno come principale funzione quella di controllare la concentrazione di glucosio nel sangue. Il pancreas si divide in tre regioni:
-   testa, che si inserisce nella c duodenale, a livello della seconda porzione;
-   corpo
-   coda, che si porta verso l'ilo della milza.
 e' una ghiandola extramurale anficrina, ossia ha una porzione a secrezione esocrina (acini pancreatici) e una porzione a secrezione endocrina (isolotti di Langerhans). Da un punto di vista istologico, il pancreas e' molto simile alle ghiandole salivari, tanto che alcuni autori lo definiscono "la grande ghiandola salivare dell'apparato digerente".

Situazione e rapporti

Il pancreas e' una grossa ghiandola di forma allungata, rassomigliante ad una lingua piu' spessa nella sua porzione mediale, accolta nella concavita' del duodeno, e piu' sottile e schiacciata nella sua porzione laterale che si spinge fino all'ilo della milza, in direzione antero-superiore rispetto alla testa. Si trova compreso tra L1 e L2 (prime due vertebre lombari) la coda risale sino alla 7ª costa, ed e' un organo retroperitoneale.

PANCREAS ENDOCRINO

La porzione endocrina e' formata dalle isole di Langerhans, cordoni cellulari riccamente vascolarizzati, in cui si possono riconoscere diversi citotipi:
- cellule a, che secernono glucagone (ormone iperglicemizzante) ;
- cellule p, che secernono insulina (ormone ipoglicemizzante) ;
- cellule delta, che secernono somatostatina (ormone che con una modalita' di secrezione paracrina inibisce e regola il rilascio di glucagone ed insulina da parte delle cellule alfa e beta);
- cellule e, che secernono grelina (che induce il senso di appetito);
- cellule PP, che secernono il polipeptide pancreatico (ormone che inibisce la secrezione esocrina del pancreas).

PANCREAS ESOCRINO

La porzione esocrina del pancreas presenta la struttura di una ghiandola tubulo-acinosa composta.
Gli acini sono costituiti da un'unica fila di cellule di forma piramidale, chiamate cellule acinose  o zimogeniche, in quanto nel loro compartimento sopranucleare si trovano i granuli secretori di zimogeno che contengono i circa venti enzimi digestivi prodotti dal pancreas. Le cellule zimogeniche poggiano su una sottile lamina basale e, al centro degli acini, si trovano le cellule centroacinose che costituiscono il tratto iniziale dei dotti intercalari. I dotti intercalari confluiscono nei dotti  intralobulari, poi interlobulari e i vari dotti interlobulari drenano nel dotto pancreatico principale di Wirsung e nel dotto pancreatico accessorio del Santorini. II dotto principale, dopo aver ricevuto il dotto pancreatico accessorio, si fonde con il coledoco (dotto epatico-l-cistico) per sboccare, attraverso la papilla duodenale maggiore
nella seconda porzione del duodeno, a livello dell'ampolla di Vater. Lo sbocco e' controllato dallo sfintere di Oddi.

Succo pancreatico

Il pancreas esocrino produce il succo pancreatico pari ad 1/1.5/2 litri nelle 24 ore, ed e' un "succo completo", nel senso che contiene enzimi che servono per la digestione delle tre grandi classi di composti organici di interesse alimentare, ovvero glucidi, lipidi e proteine.

Il succo pancreatico puo' essere distinto didatticamente in due grosse componenti:
* una componente alcalina, fatta di acqua e sali (bicarbonati) prodotta dalle cellule dell'epitelio duttale (che riveste i dotti secretori);
* una componente enzimatica adibita alla digestione, prodotta dalle cellule acinali; e' rappresentata da un secreto ricco di tutti gli enzimi deputati alla digestione di tutti i tipi di principi nutritivi (glucidi, lipidi, protidi, nucleotidi).

La secretina stimola la secrezione della componente alcalina del succo pancreatico;
La colecistochinina (o pancreozimina) stimola la secrezione della componente
enzimatica.

Componente alcalina

Il succo pancreatico contiene acqua, sali ed enzimi ed e' basico in quanto e' estremamente ricco di bicarbonato di sodio, in particolare ha un'alta concentrazione di ioni bicarbonato. La presenza degli ioni bicarbonato e' fondamentale per due motivi:
1) Il primo motivo e' sicuramente digestivo: gli enzimi pancreatici che agiscono nel duodeno funzionano con un range ottimale del pH intorno a 7-8.
2) Gli ioni bicarbonato svolgono un'azione tamponante nei confronti dell'acidita' di provenienza gastrica.
Tant'e' vero che, se il pH a livello duodenale tende ad abbassarsi oltre una certa soglia, cio' e' uno dei piu' potenti stimoli per causare l'aumento delle,'secrezione basica pancreatica. Se si incontrano bicarbonato di sodio ed acido cloridrico, formeranno cloruro di sodio, che essendo un composto neutro coadiuva a mantenere la neutralita' dell'ambiente, ed acido carbonico, che a sua volta dissocera' in anidride carbonica ed acqua: l'acqua aiuta a mantenere l'ambiente fluido, l'anidride carbonica viene espulsa attraverso l'emuntorio intestinale o finisce nel sangue e viene espulsa attraverso la respirazione. E importante anche la presenza del cloro nel succo pancreatico, perche' per spingere fuori il bicarbonato dai dotti degli acini pancreatici deve essere funzionante un particolare canale per il cloro, detto canale CFTR, Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator, che significa "Regolatore della Conduttanza Transmembranaria della Fibrosi Cistica". Questo canale e' quindi strettamente connesso alla fibrosi cistica.

Componente enzimatica
■ Amilasi pancreatica: agisce sui polisaccaridi e li scinde in destrine e destrine limite
■ Lipasi pancreatica: agisce sui lipidi, trasformando i trigliceridi in monogliceridi.
■ Fosfolipasi
■ Colesterolo esterasi
■ Colipasi-> viene secreta in forma inattiva (procolipasi) ed attivata nel lume intestinale dalla tripsina. e' fondamentale per coadiuvare la lipasi nella digestione.
■ Proteasi: continuano la digestione proteica cominciata con la pepsina.
Ve ne sono 4 tipi:
- il tripsinogeno-^ attivato a tripsina
- il chimotripsinogeno->attivato a chimotripsina
- la proelastasi-^attivata a elastasi
- la procarbossipeptidasi->attivata a carbossipeptidasi
Tripsina, chimotripsina ed elastasi sono endopeptidasi; la carbossipeptidasi, e' un' esopeptidasi.
In seguito all'azione di questi enzimi si ottengono dipeptidi e tripeptidi, che verranno digeriti in amminoacidi da dipeptidasi e amminopeptidasi presenti nel succo intestinale.
I trasportatori degli amminoacidi sono molto simili a quelli dei carboidrati, in quanto prevedono un cotrasporto dell'amminoacido insieme ad uno ione sodio. ■ Nucleasi: soprattutto se introduciamo carne o pesce, questi alimenti sono fatti da cellule contenenti gli acidi nucleici, quindi vi sono enzimi in grado di degradargli e sono le DNAsi e le RNAsi.

Il pancreas non si autodigerisce perché:
1. gli enzimi vengono prodotti in forma inattiva, e vengono attivati da enteropeptidasi (o enterochinasi).
Esse si trovano in parte all'interno dell'enterocita, in parte sull'orletto a spazzola degli enterociti, cosicché quando il chimo acido entra in contatto con la mucosa duodenale, viene maggiormente stimolata la produzione delle enteropeptidasi. Le enteropeptidasi agiscono sul tripsinogeno, e con un'azione di clivaggio (ne staccano una porzione peptidica) e lo attivano in tripsina.
La tripsina autocataliticamente attiva altro tripsinogeno e contemporaneamente attiva le altre forme inattive degli enzimi. E' un meccanismo a feedward, ovvero a cascata.
2. ci sono degli enzimi inibitori gia' a livello acinale; ad esempio, c'e' un enzima inibitore della tripsina affinché, se dovesse avvenire un'attivazione precoce in sede pancreatica, possa essere prontamente inibita.
3. questi enzimi si trovano all'interno di granuli di secrezione, che servono ad isolare il prodotto di secrezione dal citoplasma. Produzione degli ioni bicarbonato
La produzione degli ioni bicarbonato, che avviene nella cellula dell'epitelio duttale, e' dovuta dalla condensazione dell'anidride carbonica e dell'acqua, in presenza dell'anidrasi carbonica, che da' acido carbonico. Poi, l'acido carbonico dissocia spontaneamente in ioni H+ e ioni bicarbonato.
Lo ione bicarbonato viene riversato nel lume del dotto attraverso un cotrasportatore, che si chiama cotrasportatore cloro-bicarbonato. Affinché questo cotrasportatore funzioni, ci dev'essere il funzionamento ottimale di un canale che ricicla il cloro estruso dal cotrasportatore nel lume, il canale CFTR, Regolatore della Conduttanza Transmembranaria della Fibrosi Cistica. C'e' un aumento della conduttanza dello ione cloro attraverso il canale CFTR, e viene quindi riciclato all'interno della cellula. Quindi, vengono riversati nel lume del dotto, cloro e bicarbonato insieme, ed il cloro viene riportato dentro la cellula per essere riutilizzato in un seguente cotrasporto.

Nella fibrosi cistica, la mancanza di CFTR blocca la secrezione di cloro e bicarbonato nel lume, di conseguenza la secrezione di acqua e' altresì alterata (manca la forza osmotica per richiamare l'acqua), pertanto la secrezione, oltre ad essere insufficiente, diventa molto mucosa, piu' viscosa e meno fluida. Cio' da' luogo ad un'ostruzione dei dotti, che impedisce agli enzimi pancreatici di raggiungere l'intestino e di funzionare ad un pH ottimale.vNel tempo, cio' puo' causare autolisi ed infiammazione del pancreas esocrino, da cui la pancreatite. Se questa pancreatite non viene trattata, cio' porta ad incapacita' di tipo digestivo e quindi malnutrizione. Per cui, molti soggetti affetti da fibrosi cistica devono essere trattati con una terapia di sostituzionevenzimatica.

Gli idrogenioni, tuttavia, non possono accumularsi nel citoplasma della cellula, altrimenti il pH si abbassa troppo e la cellula muore. Quindi, affinché tutto il meccanismo funzioni, e' necessario che agisca un cotrasportatore che realizza un antiporto fra sodio ed idrogeno: il sodio entra nella cellula, l'idrogenione finisce nel sangue. E' altrettanto vero che il sodio non puo' entrare continuamente dentro la cellula, altrimenti il potenziale di membrana risulterebbe alterato, dunque la pompa sodio-potassio porta tre ioni sodio fuori dalla cellula e due ioni potassio all'interno della cellula.
In sintesi, al fine di avere un'ottimale secrezione dello ione bicarbonato, sul versante del lume duttale ci deve essere:
- reazione di anidride carbonica ed acqua, con formazione di acido carbonico;
- dissociazione dell'acido carbonico in ione bicarbonato e ione idrogeno;
- simporto di cloro e bicarbonato verso il lume duttale, tramite il relativo cotrasportatore;
- internalizzazione e riciclo del cloro, tramite il canale CFTR. Nel frattempo, sul versante vascolare deve avvenire:
- antiporto sodio-idrogeno, per evitare abbassamento di pH intracellulare;
- scambio sodio-potassio, affinché il sodio non crei squilibrio osmotico.

Tutto cio' viene stimolato dalla secretina, prodotta dalle cellule S che fanno parte della mucosa duodenale e digiunale: all'inizio viene prodotta prosecretina, che viene attivata in secretina e riversata nel sangue, e va ad agire non solo a livello pancreatico, ma anche a livello gastrico e intestinale.

Produzione della componente enzimatica L'acino pancreatico presenta dei recettori per:
■ colecistochinina (CCK)
■ acetilcolina (ACH)

Colecistochinina ed acetilcolina, tramite l'interazione ormone-recettore, provocano l'attivazione di una proteina G, quindi l'attivazione della fosfolipasi C, la scissione del fosfatidilinositolo difosfato in diacilglicerolo e inositolo trifosfato, l'aumento del calcio intracellulare. L'aumento della concentrazione del calcio causa il movimento e quindi la secrezione di vescicole che contengono zimogeni, e che vengono riversati nel lume.
Nel frattempo che vengono esocitate le vescicole, deve formarsi la base acquosa della secrezione, pertanto, vengono aperti i canali per gli ioni cloro e gli ioni sodio, che passano attraverso la porzione centrale dell'acino per arrivare al dotto; se nel dotto arriva cloruro di sodio, si genera una forza osmotica che richiama acqua, la quale giunge nel dotto attraverso le giunzioni paracellulari. Alla fine, si crea una soluzione di acqua, sali ed enzimi.
Regolazione della secrezione La secrezione pancreatica e' controllata sia per via nervosa che per via umorale.
Le tre molecole che controllano la secrezione sono:
■ acetilcolina
■ colecistochinina
■ secretina

Vi sono tre fasi:

■ fase cefalica
■ fase gastrica
■ fase intestinale

Fase gastrica:
quando il bolo entra nello stomaco, la gastrina, oltre a contribuire alla digestione gastrica, stimola a livello acinale la produzione di enzimi.

Fase intestinale:
la colecistochinina, ha un'azione diretta sulle pareti della colecisti, favorendone la contrazione e quindi la fuoriuscita della bile cistica, che confluisce con la bile epatica modificandone la composizione, e dando la bile finale.
 

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