Malattia da Pseudomonas

Malattia da Pseudomonas,  batterio killer

 

appunti deldott. Claudio Italiano

Un paziente si presenta a noi con dispnea intensa, febbree cianosiFacciamo le prime indagini del caso, fra cui una emogaspoiché il paziente ventila maleun rx toracee, dopo aver impostato una terapia antibiotica a largo spettro per polmoniti da ventilatore(infatti il paziente era stato di recente intubato per grave insufficienza respiratoria), procediamo ad un esame colturale da “sputo indotto” (cfr polmonite_2). Con apprensione, il referto dell’esame colturale pone diagnosi di grave infeziona da pseudomonas aeruginosa, fortunatamente ancora sensibile, all’antibiogramma, a diversi antibiotici, fra cui i chinolonici, gli aminoglicosidi, ampicillina-tazobactam. Un altro caso, molto serio, che si è presentato a noi, è stato quello di una donna di 65 anni, con vescica neurogena, portatrice di catetere vescicale a permanenza, affetta da un’infezione da pseudomonas aeruginosa pluriresistente agli antibiotici. La paziente, nonostante cure intensive e ripetuti ricoveri nel corso di tre anni, infine andò in sepsie da lì l’exitus fu inevitabile dopo breve tempo. 

 

 

Pseudomonas

Gli pseudomonas sono bacilli aerobi gram-negativi che preferiscono gli ambienti umidi e sono relativa­mente non invasivi, eppure possono causare infezioni serie e spesso fatali quando i meccanismi di difesa dell'ospite sono danneggiati o deficienti. Ogni specie è differente nelle sue proprietà patogeniche, ciascuna causa tipi piuttosto differenti di infezione ed esprime la sua invasività come risultato di differenti difetti di difesa dell'ospite; ma con ogni pseudomonas la sorgente ambienta­le è di solito l'acqua, il suolo umido o un dispositivo medico contaminato, un'infusione o un'iniezione. Gli pseudomonas vengono divisi in cinque gruppi principali in base all'omologia dell'RNA.
 

Classificazione di Pseudomonas

RNA di gruppo I Gruppo fluorescente: P. aeruginosa P.fluerescens P. putida
Gruppo non fluorescente: P.stutzeri, P. alcaligenes, P. pseudoalcaligenes
RNA di gruppo II : P. (Burkholderia) mallei, P. (Burkholderia) pseudomallei P. (Barkolderia) cepacia, P. pickettii
RNA di gruppo III : P. acidovorans, P. testosteroni
RNA di gruppo IV: P. diminuta, P. vesicularis
RNA di gruppo V: Xanthomonas
 

La maggior parte delle infezioni umane sono causate da membri dei gruppi I, II e V. Da mettere in evidenza per le loro caratteristiche patogene abbiamo:
 Pseudomonas pseudomallei (agente eziologico della melioidosi), Pseudomonas malici (agente eziologico della morva), Pseudomonas aeruginosa (che causa principalmente batteriemia, endocardite, polmonite, cheratite e infezioni delle vie urinarie), Pseudomonas cepacia, Pseudomonas pickettii e Xanthomonas (Pseudomonas) maltophilia (che causa batteriemia, pseudobatteriemia, endocardite e infezioni delle vie urinarie). Molti pseudomonas sono stati riclassificati secondo caratteristiche genetiche. Pseudomonas maltophìlia (RNA di gruppo 1) è diventata Xanthomonas maltophilia oltre un decennio fa e adesso è conosciuto come Stenotrophomonas maltophìlia; e recentemente, gli organismi con RNA di gruppo II sono diventati Burkholderia malici, pseudomallei, cepacia e pickettii rispettivamente.Pseudomonas aeruginosa
 

Pseudomonas aeruginosa.


Il termine aeruginosa deriva dalla piocianina, pigmento fluorescente di colore blu-verde prodotto da molti, ma non tutti, i ceppi. Come altri pseudomonas, P. aeruginosa cresce bene in molti ambienti umidi con nutrienti limitati. Riscontrata nel suolo, nell'acqua e nelle piante, può essere anche un normale commensale degli uomini e degli animali. La colonizzazione dell'uomo ha di solito luogo in zone umide, come il perineo, il canale uditivo, le ascelle e il canale alimentare distale. Si trova comunemente negli aeratori dei rubinetti, nei sifoni, nelle macchine del ghiaccio e nelle cucine degli ospedali; può diventare un problema particolare quando contamina farmaci o strumenti medici mantenuti in un ambiente umido, come ventilatori, endoscopi, strumenti per il monitoraggio della pressione. Può resistere a molti disinfettanti ed è resistente a una vasta gamma di agenti antimicrobici. Nell'ambiente non ospedaliero, le infezioni sono state correlate alla crescita in piscine, soluzioni per lenti a contatto e tu­bi dei termosifoni.L'infezione da P. aeruginosa è diventata, di gran lunga, un risultato dei progressi della tecnologia medica. Negli anni recenti, P. aeruginosa è stata la quarta causa di batteriemia primitiva nosocomiale da gram-negativi e il quarto patogeno nosocomiale più frequentemente isolato, avendo causato in tutto il mondo circa il 10% di tutte le infezioni acquisite in ospedale.

Rx torace di paziente affetto da polmonite da pseudomonas aeruginosa. Notare l'aspetto cotonoso degli addensamenti multipli

Rx torace di paziente affetto da polmonite da pseudomonas aeruginosa. Notare l'aspetto cotonoso degli addensamenti multipli

Le infezioni più frequenti causate da P. aeruginosa comprendono:

a) la batteriemia nosocomiale
b) la polmonite nosocomiale,
c) le infezioni nosocomiali delle vie urinarie
d) l'infezione della ferita chirurgica
e) l'endocardite correlata all'abuso endovenoso di droghe o al posizionamento di valvole cardiache artificiali,
f) l'infezione respiratoria associata a fibrosi cistica,
g) l'otite esterna (fra cui l'otite esterna "maligna"),
h) la cheratite corneale
i) osteomielite spinale in persone dedite all'eroina
j) casi di meningite o ascesso cerebrale.
 
Un'origine frequente della batteriemia nel paziente granulocitopenico è l'infezione del canale alimentare, specialmente la cellulite perianale, lesioni del colon e, raramente, faringite o esofagite. Infine, ustioni estese vengono frequentemente colonizzate da P. aeruginosa con progressione verso la sepsi e la morte.
P. aeruginosa non causa quasi mai infezioni in assenza di:
1) danno a un normale meccanismo di difesa dell'ospite (ad es., danno mucoso del condotto alimentare indotto da chemioterapia, granulocitopenia o ustioni estese di terzo grado),
2) deficit o alterazione di un meccanismo difensivo (ad es., le alterazioni progressive del tratto respiratorio nella fibrosi cistica) o
3) il by-pass di un normale meccanismo difensivo (ad es., dispositivi di respirazione assistita inoculano direttamente gli organismi nell'albero bronchiale mentre contemporaneamente limitano o danneggiano il meccanismo mucociliare, o l'inserimento di un catetere urinario a permanenza che aggira i normali meccanismi di clearance della vescica). Pertanto, le infezioni da P. aeruginosa si osservano più frequentemente nei pazienti con un catetere urina­rio inserito permanentemente; in quelli neutropeniciper patologia, chemioterapia o entrambe; in quelli affetti da
fibrosi cistica; in quelli con lesioni termiche estese; in quelli ricoverati in unità di terapia intensiva che sono soggetti a una serie di procedure invasive; in quelli con traumi cranici, che consentono l'entrata di­retta o attraverso un dispositivo di monitoraggio della pressione; in quelli con valvole cardiache artificiali o endocardio danneg­giato da contaminanti presenti nelle droghe illecite; e in quelli che sono stati sottoposti a chirurgia estesa, particolarmente quando vi è la conseguente necessità di un drenaggio aperto. Un'infe­zione polmonare può presentarsi nelle fasi avanzate dell'AIDS come un'infezione acuta o torpida, spesso ricorrente, che mima quelle osservate nella fibrosi cistica.
Esistono tre stadi distinti di infezione da Pseudomonas:
a) lo stadio I - adesione batterica e colonizzazione;
b) lo stadio II - invasione locale;
c) lo stadio III - disseminazione ematica e malattia sistemica. Lo stadio I è un prerequisito dello stadio II che, a sua volta, è un prerequisito dello stadio III, sebbene ovviamente non tutti gli individui colonizzati presentino un'invasione locale e non tutti quelli con invasione locale progredisca­no verso la disseminazione o la malattia sistemica. I tre stadi si correlano al fatto che questo organismo è sia invasivo che tossigeno. La colonizzazione in una persona normale è relativamente infrequente nella maggior parte delle sedi, sebbene, con il tempo, una discreta porzione della popolazione presenterà colonizzazione transitoria del colon. Tuttavia, i pazienti ospedaliz­zati presentano una frequenza molto più alta di colonizzazione, correlata in parte alle alterazioni di difesa dell'ospite, come discusso sopra, e in parte alla frequenza di serbatoi ospedalieri di questo organismo. Per di più, la terapia antimicrobica ad ampio spettro sopprime il resto della flora microbica normale, soprattutto lungo il canale alimentare. Questa soppressione riduce i normali meccanismi corporei di resistenza alla colonizzazione cosicché un organismo come P. aeruginosa o altre specie resistenti agli antibiotici usati possono colonizzare rapidamente sedi multiple in concentrazioni elevate. Fattori specifici aggiuntivi predispongono ulteriormente alla colonizzazione da parte di P. aeruginosa. Questi comprendono la presenza di pili per l'adesione, di flagelli per la motilità e di prodotti esogeni, soprattutto proteinasi. È anche coinvolta la perdita di fibronectina indotta dalle proteasi secretorie da parte delle cellule epiteliali durante malattie gravi (fra pazienti ospedalizzati o no), che a sua volta consente ai pili o alle fimbrie di aderire all'epitelio orale, faringeo o respiratorio. Pertanto, le patologie determinanti una produzione di proteasi sono i modulatori principali della flora orale. Questa colonizzazione a sua volta può essere accentuata dal danno locale provocato da un tubo endotracheale, da un'infezione virale (come l'influenza), da un danno termico o dalla chemioterapia antitumorale e viene esacerbata dagli antibiotici. P. aeruginosa, in alcuni quadri, può difendersi dai meccanismi di difesa producendo un glicocalice, una struttura a base di car­boidrati prodotta da molti batteri, che, circondando la cellula e ancorandola alle cellule epiteliali o a dispositivi invasivi come un catetere intravascolare o urinario, protegge il batterio dagli anticorpi, dal complemento, dai leucociti polimorfonucleati o dai macrofagi. Dopo la colonizzazione, P. aeruginosa può procedere all'invasione, in situazioni appropriate, attraverso l'effetto di enzimi extracellulari (tossine). Questi comprendono elastasi, proteasi alcaline, citotossine ed emolisine. È stato dimostrato che l'elastasi e la proteasi provocano lesioni necrotizzanti nella cute, nei polmoni e nella cornea, insieme a pìccole lesioni necrotizzanti dei vasi, che causano il caratteristico reperto cutaneo noto come "ectima gangrenoso". È questa combinazione di necrosi locale e distruzione dei vasi ematici l'essenza della caratteristica iniziale invasiva di P.aeruginosa. La citotossina danneggia i granulociti ed ha un ruolo nelle fasi iniziali della sindrome da difficoltà respira­toria dell'adulto. Le emolisine sono anche citotossiche, capaci pertanto di amplificare l'invasione tissutale. Il terzo stadio dell'infezione da Pseudomonas, la dissemina­zione e la malattia sistemica, è dovuto, nel primo caso, agli stessi enzimi extracellulari e, nel secondo caso, al liposaccaride dello Pseudomonas (endotossina) e all'esotossina A. Come in altre set­ticemie causate da bacilli gram-negativi, si pensa che l'endotossina sia un fattore critico nell'attivazione della coagulazione e dei sistemi fibrinolitici, delle chinine e del complemento, insieme al­la produzione di prostaglandine e leucotrieni, il rilascio di Beta-endorfine e il rilascio di citochine, compreso il fattore di necrosi tu­morale. Per una qualche interazione di molti o tutti questi fattori si verifica febbre, shock, coagulazione intravascolare disseminata (che è relativamente rara nella batteriemia da Pseudomonas) e la sindrome da difficoltà respiratoria dell'adulto. L'altro fattore, l'esotossina A, è simile alla tossina difterica in quanto inibisce la sintesi proteica. Essa causa necrosi locale e incoraggia la disse­minazione batterica nella circolazione sistemica ed è stata dimo­strata la sua capacità di provocare, di per se stessa, shock in modelli animali. La batteriemia da Pseudomonas si verifica più frequentemente nei pazienti tumorali che stanno ricevendo una chemioterapia intensiva capace di provocare granulocitopenia, in pazienti con ustioni estese di terzo grado e, occasionalmente, in pa­zienti con stati di ipocomplementemia o deficit delle immuno-globuline. È anche una causa frequente di batteriemia in pazienti con cateterizzazione urinaria. La sepsi nei pazienti ustionati origina dalla cute danneggiata dal calore. La batteriemia nei pa­zienti neutropenici origina principalmente dal tratto intestinale distale e, occasionalmente, dalla polmonite primaria. I pazienti granulocitopenici diventano frequentemente colonizzati e quasi tutti i pazienti colonizzati svilupperanno batteriemia se una granulocitopenia profonda (< 100 cell/microl) persiste per più di pochi giorni. L'ectima gangrenoso, di solito un segno di infezione si­stemica abbastanza avanzata, non è patognomonico ma si associa molto frequentemente alla batteriemia da P. aeruginosa. Queste lesioni cutanee sono dapprima piccole e indurite e poi si ingrandiscono rapidamente, diventano necrotiche e possono ulcerarsi. Si è visto in sezioni istologiche che i batteri invadono le piccole arterie e le vene, con un'evidenza caratteristicamente minima di infiammazione. Lesioni istologicamente simili possono essere riscontrate nei polmoni come conseguenza seconda­ria della batteriemia. La mortalità della sepsi da Pseudomonas è alta, essendo i due fattori critici che influenzano la sopravvivenza lo stato sottostante delle difese dell'ospite e la rapidità dell'istituzione di una terapia antibiotica empirica.  La presenza di shock settico e/o l'evidenza di metastasi settiche quando si iniziano gli antibiotici vengono di solito considerati segni pro­gnostici sfavorevoli, ma in realtà rapresentano un'altra misura di istituzione tardiva della terapia. Queste procedure sono eseguite in massima parte sotto copertura antibiotica che è obbligatoria in quei pazienti nei quali viene praticato un drenaggio incompleto. I pazienti sono normalmente sedati con diazepam o midazolam, qualche volta combinato con fentanile o petidina, e dovrebbero essere monitorati mediante ossimetria. La supervisione di un anestesista può essere talvolta necessaria
 

Terapia

L'approccio standard al sospetto di sepsi da gram-negativi, comprese quelle causate da P. aeruginosa, è una combinazione di un beta-lattamico antipseudomonas (penicillina o cefalosporina) con un aminoglicoside. L'imipenem ed i chinolonici antipseudomonas - di nuovo in combinazione con un aminoglicoside - sono altrettanto efficaci. Sebbene in alcuni casi, come nel paziente neutropenico febbrile, sia stata raccomandata la monoterapia con agenti come ceftazidime o imipenem, un regime comprendente due farmaci è consigliato per una terapia empirica iniziale del paziente con sospetto di sepsi da P. aeruginosa. Studi suggeriscono che la sopravvivenza migliora quando vengono somministrati im­mediatamente due antibiotici verso i quali l'organismo è sensibile e che la sopravvivenza aumenta ulteriormente se i due agenti sono di provata attività sinergica. Ad esempio, in uno studio di 200 episodi di batteriemia da P. aeruginosa, la maggior parte in pazienti non-neutropenici, la terapia di combinazione ha dato luogo a una mortalità del 27%, mentre la mortalità della monoterapia era stata del 47%. Per ultimo la terapia con imipenem viene sempre più riconosciuta come un fattore di predisposizione all'infezione da P. aeruginosa multiresistente, specialmente tra i pazienti sottoposti a trapianto d'organo. Le infezioni del tratto respiratorio possono prendere la forma di una polmonite primaria, una polmonite secondaria dovuta a batteriemia o un'infezione cronica con esacerbazioni intermittenti. La polmonite primaria si presenta quasi esclusivamente nei pazienti ospedalizzati in cui l'orofaringe o l'albero tracheobronchiale sono colonizzati da P. aeruginosa, l'ultimo come risultato dell'intubazione. La polmonite da Pseudomonas si verifica frequentemente nel quadro di un danno polmonare aggiuntivo, come un trauma chiuso, atelectasie importanti o emotorace. Sembra che l'atelectasia sia un fattore patogenetico chiave. A volte la precoce e aggressiva fisioterapia a livello toracico rimuove ciò che appare una polmonite ma, nei fatti, è un'atelectasia che ha dato luogo a febbre, produzione di espettorato purulento e ad una radiografìa positiva del torace. Tuttavia, una volta che si è instaurata una reale polmonite, la prognosi è scarsa e la terapia empirica precoce è cruciale. La polmonite che segue una batteriemia è di solito fulminante, con aree multiple di emorragia intorno alle arterie polmonari di piccolo e medio calibro e lesioni causate dalla necrosi delle piccole arterie muscolari e delle vene in modo simile all'ectima gangrenoso. La sopravvivenza è limitata anche in presenza di una rapida terapia aggressiva. Le infezioni respiratorie croniche da Pseudomonas sono limitate in gran parte ai pazienti con fibrosi cistica; la frequenza di questa infezione aumenta con l'età, cosicché, alla fine, quasi tutti i pazienti avranno un'infezione polmonare significativa da Pseudomonas. Questa differenza stratificata per età è correlata probabilmente allo sviluppo progressivo di ostruzione delle vie aeree, un fattore cruciale nello sviluppo dell'infezione da Pseudomonas. Quest'infezione cronica si associa a tosse cronica, carenze nutrizionali e perdita progressiva della funzione polmona­re. Il trattamento standard si basa su una penicillina anti-pseudomonas più un aminoglicoside. Lo sviluppo di resistenza è frequente cosicché la terapia si deve basare sul pattern di sensibilità del microrganismo. Possono anche essere presi in considerazione ceftazidime, imipenem o un chinolone. Le esacerbazioni acute possono essere ridotte o anche prevenute con una terapia prescrit­ta in maniera intermittente un certo numero di volte ogni anno, indipendentemente dal fatto che l'infezione sia in quel momento quiescente.
 

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