REGOLAZIONE DELLA FUNZIONE TIROIDEA 2

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TEST DI VALUTAZIONE DELLA CONCENTRA2IONE E DEL LEGAME DEGLI ORMONI TIROIDEI NEL SANGUE

Fino all'introduzione di metodiche altamente sensibili per il dosaggio del TSH, il metodo tradizionale per confermare una diagnosi clinica di iper- o ipotiroidismo era rappresentato dalla misurazione della concentrazione plasmatica di T4 e/o T3, insieme alla determinazione del legame ormonale. Per valutare le concentrazioni sieriche di T4 e di T3 e, quando indicato, la concentrazione sierica di rT3, vengono usate metodiche radioimmunologiche altamente specifiche. I valori normali sono: 60-150 mmol/I (5-12 mg/d1) per la T4, l-3 mmol/I (70-190 ng/dl) per la T3 0,2-0,6 nmol/I (10-40 ng/dl) per la rT3. Come menzionato precedentemente, sia le alterazioni del legame ormonale da parte delle proteine plasmatiche sia le alterazioni della velocità di secrezione ormonale influenzano la concentrazione di ormone nel sangue. Tuttavia, solo le alterazioni della secrezione ormonale inducono all'equilibrio alterazioni della concentrazione di ormone libero. 1 livelli di ormone libero risultano meglio correlabili con lo stato metabolico rispetto alle concentrazioni di ormone totale, riflettendo in modo più realistico il ritmo di produzione ormonale. La concentrazione di T4 libera (free T4, FT4) può essere misurata direttamente mediante dialisi all'equilibrio del siero arricchito con quantità traccianti di T4 marcata. Viene quindi determinata la percentuale di T4 dializzabile o libera e il prodotto di questo valore per la T4 totale rappresenta la FT4. Tuttavia, poiché la tecnica di dialisi è poco pratica, è stata sostituita da test indiretti. L'espressione "FT4 Stimata" (FT4E) si può riferire o alla frazione di T4 libera determinata con tecniche di dialisi o alla concentrazione di T4 libera misurata indirettamente o calcolata. Un metodo indiretto tradizionale, il test di captazione in vitro, rappresenta un metodo di valutazione del legame degli ormoni tiroidei; in questo test il siero viene arricchito con T4 o T3 marcate e in seguito viene incubato con particelle insolubili, come resine o carbone, che legano l'ormone libero (fissazione della T3 su resina, RT3U). La percentuale di ormone radioattivo captata dalle particelle varia in modo inversamente proporzionale alla concentrazione dei siti non occupati e alla loro affinità per l'ormone che viene utilizzato. La RT3U può essere espressa come rapporto di legame degli ormoni tiroidei (thyroid hormone binding ratio, THBR), diminuendo il rischio di confondere la fissazione della T3 con il dosaggio della T3. Nella maggior parte dei casi i valori di RT3U, THBR o FTE sono proporzionali a quelli della percentuale di FT4 e di T3 libera (FT3). Questa proporzionalità riflette il fatto che nel siero normale la T4 e la T3 sono principalmente fissate a un sito di legame comune sulla TBG. Perciò, le alterazioni di legame generate da un eccesso o da una carenza di TBG, oppure da un eccesso o da una carenza di T4, non influenzano significativamente la relazione tra l'intensità di legame con la T4 e con la T3. In queste condizioni, è quindi possibile calcolare un indice di T4 libera (FT4I) e un indice di T3 libera (FT3I), rispettivamente come prodotto della RT3U e delle concentrazioni di T4 e T3 totali. Questi indici sono proporzionali alle reali concentrazioni di FT4 e di FT3. Come sottolineato in precedenza, vi sono situazioni contrassegnate da un aumentato legame plasmatico della T4 nelle quali l'entità di legame della T4 rispetto alla T3 è anomala, non essendo la TBG la proteina interessata. In questi casi, più spesso è il legame della T4 che è notevolmente aumentato, mentre il legame della T3 è lievemente aumentato o normale. Fra queste alterazioni è compresa l'ipertiroxinemia disalbuminemica familiare, ereditata come carattere autosomico dominante, nella quale è aumentata la concentrazione plasmatica di una variante dell'albumina con affinità particolarmente elevata per la T4. Di conseguenza, la T4 sierica è notevolmente superiore alla norma ma, in accordo con lo stato eutiroideo, la FT4 è normale. Dato che la RT3U non riflette l'incremento di intensità del legame della T4, ' valori calcolati della FT41 sono aumentati e conducono spesso a un'errata diagnosi di fireotossicosi. Tali reperti si osservano quando è presente un aumentato legame della T4 da parte della transtiretina o quando sono presenti anticorpi circolanti contro la T4. In questi casi la T4 sierica è aumentata per un incremento del suo legame plasmatico e la FT4 e lo stato metabolico sono normali. Pertanto, queste situazioni vengono descritte come eutiroidismo con ipertiroxinemia, un termine che implica la presenza di ipertiroxinemia non causata da una malattia tiroidea intrinseca. I meccanismi responsabili di questo quadro clinico sono variabili e in alcuni casi incerti. L’aumento della T4 totale non sembra avere alcuna conseguenza sullo stato metabolico, ma può essere erroneamente diagnosticato un ipertiroidismo. Alcune condizioni sono associate a un'aumentata secrezione tiroidea di T3, almeno rispetto a quella di T4. Di conseguenza, la concentrazione di T3 sierica è sproporzionatamente elevata rispetto a quella di T4. Apparentemente questa è una conseguenza dell'iperfunzione della cellula follicolare, essendo riscontrabile in tutte le varietà di ipertiroidismo e nelle fasi precoci dell'insufficienza tiroidea, durante le quali la ghiandola è esposta a un'aumentata stimolazione da parte del TSH. Quindi, la concentrazione sierica di T3 e la FT3I che ne deriva sono generalmente superiori ai valori corrispondenti di T4 ai fini della diagnosi di ipertiroidismo. Nell'ipotiroidismo iniziale, al contrario, la concentrazione di T3 sierica e la FT31 sono spesso normali, nonostante concentrazioni sieriche di T4 e di FT41 al di sotto della norma. Di conseguenza, la concentrazione della T3 sierica non è affidabile per la diagnosi di ipotiroidismo. La determinazione della rT3 nel siero è utile per differenziare la "sindrome da T3 bassa" (vedi oltre) dal vero ipotiroidismo; nel primo caso la concentrazione di rT3 è aumentata, mentre nel secondo è generalmente inferiore alla norma.

INDICI METABOLICI

Sebbene le valutazioni degli effetti metabolici degli ormoni tiroidei abbiano importanza diagnostica, nessuna di esse è sufficientemente sensibile, specifica e facilmente effettuabile da consentirne un uso di routine. In passato, la determinazione del consumo di ossigeno allo stato basale (metabolismo basale) costituiva il fondamento per la diagnosi delle patologie tiroidee, ma attualmente è solo di interesse storico. Diversi esami ematochimici possono essere alterati nei pazienti con patologie tiroidee. Per esempio, nell'ipotiroidismo sono aumentate le concentrazioni sieriche della creatina fosfochinasi e, più raramente, della lattico deidrogenasi e dell'aspartato aminotransferasi, mentre nell'ipertiroidismo esse possono essere lievemente diminuite. Questi cambiamenti non sono specifici ed è importante esserne a conoscenza per evitare di creare confusione con altre malattie caratterizzate da modificazioni simili. Le concentrazioni sieriche della globulina legante il testosterone (testosterone-binding globulin, TeBG) della ferritina (la proteina legante il ferro) e dell'enzima di conversione dell'angiotensina dipendono dagli ormoni tiroidei e sono, perciò, aumentate nella tireotossicosi; tuttavia, non hanno utilità per la diagnosi delle patologie tiroidee. Gli incrementi della concentrazione del colesterolo sierico sono frequenti nell'ipotiroidismo primitivo, mentre bassi livelli sono comuni nella tireotossicosi. Gli indici dei tempi sistolici, come il periodo preeiettivo e il tempo dell'onda pulsatoria, sono prolungati nell'ipotiroidismo e abbreviati nell'ipertiroidismo; essi possono essere utili nel monitoraggio della terapia tiroidea sostitutiva negli anziani o nei cardiopatici.

TEST DI CONTROLLO OMEOSTATICO

Nella diagnosi dell'ipotiroidismo sia subclinico sia conclamato è utile la misurazione della concentrazione basale del TSH sierico. Il quadro subclinico rappresenta uno stadio nell'evoluzione dell'ipotiroidismo, in cui un'anomalia strutturale o funzionale che alteri la sintesi ormonale è compensata dall'ipersecrezione di TSH. Negli stati tireotossici la concentrazione del TSH sierico è quasi sempre bassa o indosabile. Mentre i metodi radioimmunologici convenzionali non erano in grado di distinguere tra valori normali e subnormali, le tecniche immunoradiometriche o chemiluminescenti che utilizzano anticorpi monoclonali sono attualmente caratterizzate da una eccellente sensibilità. I pazienti con tireotossicosi tendono ad avere livelli indosabili «0,1 mU/1), mentre nella maggior parte dei soggetti normali il range dei valori, utilizzando questi dosaggi, è compreso tra 0,3 e 3 mU/l . Queste metodiche di dosaggio offrono quindi vantaggi significativi rispetto alle tradizionali metodiche radioimmunologiche e possono essere utili nel confermare una diagnosi sia di iper- che di ipotiroidismo. Nei pazienti con ipertiroidismo indotto dal TSH le concentrazioni di TSH sierico sono elevate in modo assoluto o inappropriato rispetto ai valori di FT4 e FT3- Questa rara sindrome deriva sia da un adenoma ipofisario secernente TSH sia dalla resistenza del meccanismo di secrezione del TSH al feedback negativo esercitato dalla T4 e dalla T3. La determinazione del TSH nel siero è il mezzo migliore per distinguere l'ipotiroidismo non trattato di origine tiroidea, nel quale i valori sono invariabilmente elevati, dall'ipotiroidismo ipofisario o ipotalamico, in cui i livelli di TSH sono generalmente ridotti o normali. Alcuni pazienti affetti da ipotiroidismo di origine ipotalamica o ipofisaria secemono una forma di TSH immunoreattiva, ma priva di azione biologica. In questi casi le concentrazioni di TSH nel siero possono essere elevate piuttosto che ridotte. Il test di stimolazione con ormone stimolante la secrezione di tireotropina (thyrotropin-releasing hormone, TRH) valuta lo stato funzionale del meccanismo secretivo del TSH e possiede significato diagnostico in diverse circostanze. In seguito all'iniezione di TRH in un soggetto normale, il TSH sierico inizia ad aumentare, raggiunge un picco tra i 20 e i 45 minuti, quindi declina rapidamente. La natura del meccanismo di feedback ipofisario è tale che, con una funzione ipotalamo-ipofisaria normale, ci si aspetta un incremento nella risposta al TRH quando la cellula tireotropa rileva un deficit di ormoni tiroidei (particolarmente di T3) e una risposta ridotta o assente quando gli ormoni tiroidei sono in eccesso. Così, a eccezione dei rari casi di resistenza ipofisaria agli ormoni tiroidei, in cui le risposte sono generalmente normali, la tireotossicosi è invariabilmente associata a una risposta diminuita o assente del TSH al TRH. A causa dell'estrema sensibilità del meccanismo di inibizione a feedback del TSH, si osservano comunemente risposte ridotte al TRH in pazienti apparentemente eutiroidei con livelli sierici di T3 o T4 nella norma, ma con un'aumentata produzìone di T3 o T4 da parte di adenomi tossici funzionanti autonomamente o gozzi multinodulari tossici. Una ridotta risposta al TRH si può anche osservare in alcuni pazienti eutiroidei con malattia di Graves. Inoltre, le risposte al TRH sono spesso ridotte nei soggetti più anziani, soprattutto nei maschi. Nonostante queste eccezioni, una risposta al TRH assente o inferiore alla norma rappresenta un'eccellente prova della diagnosi di tireotossicosi. Con la disponibilità di metodiche di dosaggio del TSH ultrasensibili, il test con TRH viene ormai raramente utilizzato a questo scopo. Il test con TRH è di scarsa utilità anche nella diagnosi di ipotiroidismo. La risposta è aumentata nei pazienti con ipotiroidismo primitivo, ma l'entità dell'incremento è generalmente proporzionale all'aumento del TSH sierico basale. Alcuni pazienti con ipotiroidismo ipofisario presentano risposte inferiori alla norma e alcuni con deficit di TRH conseguente a un'alterazione ipotalamica hanno una risposta quasi normale. Inoltre, in un quarto dei pazienti con ipotiroidismo da patologia ipotalamo-ipofisaria le concentrazioni basali del TSH sierico sono normali o lievemente elevate e la risposta al TRH è esagerata, anche se il TSH sierico dosato può non essere bioattivo. Il test di soppressione tiroidea è utilizzato per valutare il normale controllo omeostatico della funzione tiroidea. In condizioni normali gli ormoni tiroidei esogeni sopprimono la secrezione ipofisaria di TSH, determinando una riduzione della captazione di iodio radioattivo. In considerazione dell'attuale impiego della liotironina (100 mg/die per 7-10 giorni), il conseguente declino della T4 sierica, come quello della captazione di iodio radioattivo, può essere utile come indice di soppressione. Una risposta normale consiste nella riduzione della captazione di iodio radioattivo a meno della metà del valore di controllo e in una diminuzione della T4 sierica ai limiti inferiori o al di sotto della norma; una normale risposta al test di soppressione non è compatibile con una situazione di ipertiroidismo e ne esclude la diagnosi in quanto la liotironima sopprime il TSH (piuttosto che la tiroide in modo diretto) e perché il TSH non è misurabile nella maggior parte degli stati di ipertiroidismo. Nell'ipertiroidismo è sempre presente un test di soppressione alterato, indipendentemente dalla causa eziologica; questo può essere indice di una autonomia funzionale della tiroide, della presenza di uno stimolo anomalo (non TSH) o di una secrezione autonoma di TSH. Tuttavia, un test di soppressione alterato non è patoc,nomonico di ipertiroidismo, essendo presente nella malattia di Graves dopo il trattamento e in circa la metà dei pazienti eutiroidei con oftalmopatia prodotta dalla malattia di Graves. A causa del rischio di effetti indesiderati degli ormoni tiroidei esogeni, in particolare della liotironina, negli anziani e nei cardiopatici, il dosaggio ultrasensibile del TSH ha quasi completamente soppiantato il test di soppressione tiroidea nella diagnosi di ipertiroidismo.

ALTRI TEST

Varie prove che non valutano la funzione tiroidea sono utili per definire la natura della patologia tiroidea o per pianificare la terapia. Per esempio, nel siero della maggior parte dei pazienti affetti da malattia di Hashimoto e in molti,con ipotiroidismo primitivo tireoprivo o con malattia di Graves sono ìdèntificabili titoli elevati di anticorpi anti-perossidasi tiroidea (antiTPO), definiti anche antimicrosomiali o anticorpi antitireoglobulina. Nella malattia di Graves il siero contiene anche anticorpi contro il recettore per il TSH. In generale, questi sono in grado di inibire il legame recettoriale del TSH (immunoglobuline inibenti il legame dei TSH [TSH-binding inhibitory immunoglobulins, TBH]) e di stimolare la produzione di cAMP (immunoglobuline o anticorpi stimolanti la tiroide [thyroidstimulating antibodies or immunoglobulins, TSAb o TSI]). L’utilità clinica della determinazione dei TSI risiede nel fatto che la scomparsa di questi fattori dal siero, durante un cielo di terapia antitiroidea indica la possibilità di una remissione a lungo termine dell'ipertiroidismo quando la terapia verrà interrotta. In alcuni pazienti, anticorpi analoghi ai TBII non possiedono effetti stimolanti intrinseci, ma bloccano la risposta al TSH endogeno e deteminano ipotiroidismo senza gozzo. Sia gli anticorpi stimolanti sia quelli bloccanti il recettore per il TSH hanno la capacità di attraversare la placenta e, di conseguenza, di determinare nel neonato, rispettivamente, un ipertiroidismo (malattia di Graves neonatale) o un ipotiroidismo transitorio. La misurazione di questi anticorpi durante gli ultimi mesi di gravidanza consente di valutare le probabilità di un eventuale sviluppo della malattia nel neonato. Alcuni pazienti, più comunemente quelli con patologia tiroidea autoimmunitaria, sviluppano anticorpi circolanti contro la T3, la T4, o entrambe. In questi casi il dosaggio radioimmunologico della T3 e della T4 fornisce valori falsamente aumentati o ridotti in relazione alla tecnica radioimmunologica usata, dato che l'anticorpo circolante compete con l'anticorpo esogeno per il legame con il ligando marcato. La reale concentrazione dell'ormone, determinata su campioni di siero, è aumentata a causa degli ulteriori siti di legame messi a disposizione dall'anticorpo; tuttavia, l'ormone legato a esso non è disponibile per svolgere una azione metabolica. Nel caso degli anticorpi anti-T3, che sono i più frequenti, i valori di RT3U sono bassi perché l'anticorpo endogeno compete con la resina per il legame con la T3 marcata. Questi anticorpi possono essere evidenziati aggiungendo al siero l'ormone marcato e dimostrando il legame delle immunoglobuline con l'ormone marcato. Come in numerose altre patologie tiroidee, anche nei casi di carcinomi differenziati della tiroide si osserva la liberazione in circolo di tireoglobulìna; conseguentemente, le determinazioni radioimmunologiche della concentrazione sierica di tireoglobulina, pur non avendo valore nella diagnosi di carcinoma tiroideo, sono utili per valutare l'adeguatezza della terapia iniziale e segnalano la comparsa di recidive o la disseminazione della malattia; anticorpi antitireoglobulina endogeni possono determinare valori falsamente ridotti. Nei pazienti con tireotossicosi, concentrazioni di tireoglobulina sierica inferiori alla norma, insieme a valori ridotti di captazione dello iodio radioattivo, suggeriscono la presenza di una tireotossicosi fittizia. La scintigrafia permette la localizzazione dei siti di accumulo del radioiodio o del sodio pertecnetato [99'Tc]. Questa tecnica è utile per definire le aree di aumentata o ridotta attività all'interno della ghiandola e per evidenziare un gozzo retrosternale, la presenza in sede ectopica di tessuto tiroideo, l'emiagenesia della tiroide e le metastasi funzionanti del carcinoma tiroideo. Anche l'ecografia della tiroide è utile per differenziare i noduli cistici da quelli solidi. Poiché l'ecografia fornisce informazioni accurate sulla morfologia tiroidea senza essere invasiva e senza possedere, apparentemente, effetti lesivi, essa può essere impiegata per valutare le variazioni di volume della tiroide e dei singoli noduli nel tempo e in risposta al trattamento.

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