Sarcoidosi

appunti del dott. Claudio Italiano

 
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La sarcoidosi è una malattia sistemica, cronica, a eziologia sconosciuta, caratterizzata da un accumulo di linfociti T e di fagociti mononucleati negli organi interessati, con formazione di granulomi epitelioidi non necrotizzanti e non caseosi composti da un'alta percentuale di tessuto fibrotico,  indotto dall'azione del TGF-β. Sebbene vi siano in genere anergia cutanea e una depressa funzione immunitaria delle cellule del sangue periferico, la sarcoidosi è caratterizzata da un aumento delle risposte immunitarie mediate dai linfociti T helper nelle sedi interessate dalla malattia. I dati disponibili fanno ritenere che la malattia possa essere determinata da un'abnorme risposta dell'immunità cellulare (acquisita, ereditaria o mediata da entrambi i meccanismi) nei confronti di una determinata classe di antigeni esogeni o anche propri dell'individuo.  Qualsiasi distretto del corpo può essere colpito; più frequentemente è interessato il polmone, tant’è che la malattia si manifesta con tosse, emottisi e dispnea. Altre localizzazioni comuni sono la cute, gli occhi e i linfonodi. La malattia è di solito acuta o subacuta e a risoluzio­ne spontanea, ma in molti soggetti presenta un andamento cronico per molti anni, con fasi di riacutizzazione alternate a fasi di remissione.

 

Incidenza della sarcoidosi

La sarcoidosi è una malattia relativamente comune che colpisce soggetti di entrambi i sessi e di quasi tutte le età, razze e Paesi. La prevalenza della sarcoidosi negli Stati Uniti e in Europa è di circa 10-40 per 100.000 soggetti. Negli Stati Uniti sono colpiti soprattutto soggetti di razza nera, con un rapporto rispetto ai bianchi variabile da 10:1 a 17:1. In Europa la malattia colpisce soprattutto i bianchi. La malattia è estremamente rara fra gli eschimesi, gli indiani del Canada, i Maori della Nuova Zelanda e nel Sudest asiatico. L'esordio della sarcoidosi è più comune tra i 20 e i 40 anni, ma non sono risparmiati i bambini e gli anziani. Sono state descritte alcune centinaia di casi di sarcoidosi familiare; la malattia può colpire i gemelli, specie se monozigoti. Inoltre, sono noti casi di sarcoidosi occorsi in entrambi i coniugi e sono stati descritti foci geografici della malattia fra soggetti non imparenta­ti, ma viventi a stretto contatto in comunità, un dato che sugge­risce un possibile ruolo di fattori ambientali nella patogenesi del­la malattia. Sebbene si ritenga che la malattia sia dovuta a un'ab­norme risposta cellulo-mediata contro un ristretto gruppo di an­tigeni, non sono emerse chiare associazioni con alcuno dei loci HLA. A differenza di molte altre malattie con coinvolgimento polmonare, la sarcoidosi è meno comune nei fumatori che nei non fumatori.

Fisiopatologia della sarcoidosi

La prima manifestazione della malattia è rappresentata da un accumulo di cellule infiammatorie mononucleate, soprattutto linfociti T helper e fagociti mononucleati, negli organi colpiti. A questo processo infiammatorio segue la formazione di granulomi, costituiti da aggregati di macrofagi, cellule epitelioidi e cellule giganti multinucleate. Il tipico granuloma della sarcoidosi è una struttura compatta, costituita da un aggregato di fagociti mononucleati circondato da un anello di linfociti T helper-inducer e, in misura minore, da linfociti B. La struttura nel suo complesso è abbastanza demarcata. Attorno a essa si rinvengono fibrille collagene, che costituiscono quanto rimane della originaria matrice connettivale. Le cellule giganti all'interno del granuloma possono essere a tipo cellule di Langhans o simili alle cellule da corpo estraneo; spesso presentano inclusioni come i corpi di Schaumann (strutture simili a conchiglie), i corpi asteroidi (strutture simil-stellate) e i corpi residui (inclusioni rifrangenti contenenti calcio). Nell'insieme, l'accumulo dei linfociti T, fagociti mononucleati e granulomi rappresenta l'equivalente istologico di una malattia in fase attiva. A parte il fatto che occupa spazio e quin­di modifica l'architettura locale, non vi sono altre dimostrazioni che l'infiltrato infiammatorio di cellule mononucleate, diffuso nel tessuto o associato a granulomi, determini un danno a carico degli organi colpiti attraverso il rilascio di mediatori in grado di danneggiare le cellule parenchimali normali o la matrice extracellulare. Piuttosto, le modificazioni d'organo nella sarcoidosi derivano in gran parte dall'alterazione dell'architettura tissutale per effetto dell'accumulo di cellule infiammatorie; se un numero sufficiente di strutture vitali per la funzione di un orga­no sono coinvolte dal processo granulomatosico, allora si manifesta patologia di quell'organo. Pertanto, mentre il riscontro bioptico dimostra che la sarcoidosi interessa in qualche misura la maggior parte degli organi nella maggior parte dei pazienti, da un punto di vista clinico la malattia si manifesta solo a livello degli organi di cui compromette le funzioni (come i polmoni e l'occhio) o degli organi in cui è facilmente dimostrabi­le il processo sarcoidosico (come la cute o, mediante un esame radiologico, i linfonodi ilari). Per esempio, nel polmone le cellule infiammatorie e i granulomi alterano le pareti degli alveoli, dei bronchi e dei vasi, modificando così i nor­mali rapporti tra vie aeree e vasi, che sono necessari per i normali scambi gassosi. Quando il processo interessa una quantità sufficiente di tessuto polmonare, l'alterazione viene avvertita dal paziente sotto forma di dispnea. Al contrario, la maggior parte dei soggetti con sarcoidosi presenta infiltrati granulomatosi di cellule mononucleate nel fegato, senza che siano presenti sinto­mi o alterazioni funzionali riferibili a tale organo, probabilmente perché il processo non modifica le strutture locali in maniera ta­le da comprometterne le funzioni. Se la malattia è in remissione, spontanea o per effetto della terapia, l'infiltrato di cellule mononucleate si riduce di intensità e il numero dei granulomi diminuisce. I granulomi guariscono per dispersione delle cellule o per una proliferazione centripeta di fibroblasti dalla periferia del granuloma verso l'interno, con formazione di una piccola cicatrice. Nei casi cronici, l'infiltrato di cellule mononucleate persiste per anni. Se l'intensità dell'infiammazione è di grado sufficientemente elevato e si man­tiene per un periodo abbastanza lungo, le alterazioni dei tessuti colpiti determinano un danno esteso, con sviluppo di fibrosi e perdita permanente della funzionalità d'organo. Tutti i dati di cui disponiamo indicano che la sarcoidosi in fase attiva è causata da un'abnorme risposta cellule-mediata ver­so svariati antigeni esogeni oppure verso autoantigeni; l'intero processo di sensibilizzazione, proliferazione e attivazione dei linfociti T è indirizzato a vantaggio dei linfociti T helper-inducer. Ne risulta una risposta esagerata dei linfociti T helper-inducer, con conseguente accumulo di numerosi linfociti T helper-inducer attivati negli organi colpiti. Poiché i linfociti T helper-inducer attivati liberano mediatori in grado di richiamare e attivare fagociti mononucleati, è probabile che la for­mazione del granuloma sia un fenomeno secondario a una esa­gerata attivazione dei linfociti T helper-inducer. Da questo pun­to di vista, le ipotesi attualmente più accreditate come causa del­la sarcoidosi, che peraltro non si escludono a vicenda, sono le seguenti: 1) la malattia è provocata da una classe particolare di antigeni, propri o esogeni, che stimolano solo la risposta dei linfociti T helper-inducer; 2) la malattia deriva da un'insufficiente risposta di soppressione, così che l'attivazione dei linfociti T helper-inducer non viene controbilanciata in modo normale; 3) la malattia è l'effetto di alterazioni ereditarie (e/o acquisite) nell'ambito dei geni della risposta immune, la quale causa una ri­sposta T helper-inducer esagerata nei confronti di vari antigeni. Se si prescinde dall'agente scatenante e dai motivi in base ai quali si sviluppa una risposta T helper-inducer incontrollata.

Terapia standard della sarcoidosi

L'approccio terapeutico dì base prevede, in genere, l'utilizzo dei corticosteroidi. Il ricorso a farmaci diversi, quali il metotrexate, l'azatioprina, melatonina, la ciclosporina è giustificato nei pazienti con sarcoidosi sistemica che non rispondono alla terapia steroidea o che necessitano di dosi di mantenimento troppo elevate. In alcuni casi si ricorre all'associazione dell'immunosoppressore e dello steroide per migliorare il controllo della malattia. Scopo della terapia con corticosteroidi e farmaci citotossici è la riduzione del processo infiammatorio e della formazione di granulomi.

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