Sindrome miasteniforme di Lamber

Sindrome miasteniforme di Lambert-Eaton

Definizione

La sindrome miasteniforme di Lambert-Eaton (Lambert-Eaton myasthenic syndrome, LEMS) è una patologia presinaptica autoimmune della giunzione neuromuscolare che causa ipostenia muscolare.  Altre malattie della giunzione neuromuscolare includono la miastenia gravis (MG) e il botulismo. LEMS è spesso associato con il cancro ai polmoni (50-70%),  per cui si tratta di una sindrome paraneoplastica.  Tra le persone con tumore polmonare a piccole cellule, 1-3% hanno LEMS.  Nella maggior parte di questi casi , LEMS è il primo sintomo del cancro del polmone, ed è altrimenti asintomatica. LEMS può anche essere associata a malattie autoimmuni, come l'ipotiroidismo  o diabete mellito di tipo 1. La miastenia grave può esserci in presenza di tumori (timoma); persone con MG senza un tumore e le persone con LEMS senza tumore hanno variazioni genetiche simili che sembrano loro predispongono a queste malattie. HLA-DR3-B8 (un sottotipo HLA), in particolare, sembra predisporre allo LEMS.

 

Epidemiologia

Prevalenza
 Rara. La prevalenza esatta negli Stati Uniti è sconosciuta, circa 0,25 per 100000 persone in Olanda.  Ne è affetto circa il 3% dei pazienti con tumore polmonare a piccole cellule (small cell lung cancer, SCLC).  La prevalenza nei soggetti senza SCLC è sconosciuta. Per quanto concerne;  Età: più comune negli adulti con più di 40 anni d'età; i pazienti più giovani tendono a non presentare una neoplasia maligna associata.  Sesso: più comune negli uomini rispetto alle donne

Fattori di rischio
Neoplasie maligne, in particolare SCLC.

Eziopatogenesi

Giunzione neuromuscolare. Sindrome miastenica di Lambert-Eaton: causata da autoanticorpi alla membrana presinaptica.

Miastenia grave è causata da autoanticorpi ai recettori post-sinaptici.
1. terminale nervoso
2. Sarcolemma
3. vescicole sinaptiche
4.  recettore nicotinico dell'acetilcolina
5. mitocondrio

Si tratta di malattia autoimmune in genere dovuta ad anticorpi contro i canali del calcio voltaggio-dipendenti (voltage-gated calcium channels, VGCC) di tipo P/Q a livello delle terminazioni dei nervi motori. Gli autoanticorpi determinano un'alterazione del rilascio di acetilcolina (ACh) dalle terminazioni nervose. Nel soggetto normale la funzione neuromuscolare  si attua con un impulso nervoso lungo l'assone (lungo la proiezione di una cellula nervosa) dal midollo spinale. Alla terminazione nervosa nella giunzione neuromuscolare, in cui l'impulso viene trasferito alla cellula muscolare, l'impulso nervoso conduce all'apertura dei canali del calcio voltaggio-dipendenti (VGCC), l'afflusso di ioni calcio nel terminale nervoso, e l'attivazione calcio- dipendente  di vescicole sinaptiche che si fondono con la membrana plasmatica è alla base della trasmissione nervosa. Queste vescicole sinaptiche contengono acetilcolina, che viene rilasciato nello spazio sinaptico e stimola i recettori sul muscolo. Il muscolo poi contratti. In LEMS, anticorpi contro VGCC, in particolare il P / Q-tipo VGCC, possono diminuire la quantità di calcio che può entrare la terminazione nervosa, quindi meno acetilcolina può essere rilasciata dalla giunzione neuromuscolare. Oltre al muscolo scheletrico, il sistema nervoso autonomo richiede anche acetilcolina neurotrasmissione; questo spiega la presenza di sintomi autonomici in LEMS. Canali del calcio P / Q voltaggio-dipendenti si trovano anche nel cervelletto, spiegando perché alcuni problemi di esperienza di coordinazione. Gli anticorpi si legano in particolare per la parte del recettore noto come "dominio III S5-S6 linker peptide".  Gli anticorpi possono anche legarsi altri VGCCs.  Alcuni pazienti hanno anticorpi che legano synaptotagmin, il sensore proteine ​​per calcio-regolate fusione delle vescicole.  Molte persone con LEMS, con e senza anticorpi VGCC, hanno anticorpi rilevabili contro il sottotipo M1 del recettore dell'acetilcolina; si pensa che la loro presenza partecipa a una mancanza di compensazione per l'afflusso di calcio deboli.

Condizioni associate

Neoplasie maligne.  Più comunemente SCLC.  Può scattare la risposta autoimmune.  Presente anche in numerosi altri tipi di tumore maligno. La diagnosi della sindrome miasteniforme di Lambert-Eaton (LEMS) può indicare la presenza di un tumore molto prima di quanto altrimenti non avverrebbe, permettendo quindi una rimozione precoce

Sintomi e segni

Debolezza:  A livello dei muscoli prossimali degli arti inferiori più che degli arti superiori; possono essere coinvolti anche altri muscoli; ptosi palpebrale e diplopia si osservano in oltre il 70% dei pazienti.  Caratteristiche simili alla MG sebbene, al contrario di quest'ultima, la compromissione oculare si riscontri raramente in fase precoce o in maniera isolata. Riflessi ridotti o assenti. Secchezza del cavo orale, impotenza e altri disturbi autonomici. Le alterazioni sensitive sono rare.
 

Diagnosi differenziale

Altre condizioni che causano ipostenia della muscolatura craniale e/o somatica.  MG.  La LEMS può essere distinta dalla MG In base a:
- Riflessi ridotti o assenti e modificazioni autonomiche (per es., secchezza del cavo orale e impotenza) non sono presenti nella MG
- Risposte incrementali piuttosto che decrementali alla stimolazione nervosa ripetitiva
• Sindromi miasteniformi congenite non autoimmuni
• Miastenia indotta da farmaci
• Ipertiroidismo
• Botulismo
• Lesioni intracranlche occupanti spazio
• Oftalmoplegla esterna progressiva
• Antibiotici aminoglicosidici o procainamide a dosi molto elevate: possono causare ipostenia neuromuscolare in soggetti sani

Approccio diagnostico

La diagnosi si basa su:
• Anamnesi
• Esame obiettivo
• Risultati degli studi elettrodiagnostici
• Presenza di anticorpi anti-VGCC di tipo P/Q

Esami di laboratorio e strumentali

Saggio radioimmunologico su siero alla ricerca di anticorpi contro i VGCC di tipo P/Q.  Presenti nell'85% dei pazienti
Diagnostica per immagini
Non è in genere indicata; può essere necessario uno screening per una neoplasia non ancora diagnosticata
Procedure diagnostiche
Studi elettrodiagnostici
• Risposte incrementali alla stimolazione nervosa ripetitiva a 50 Hz , in contrasto con la risposta decrementale osservata nella MG
Linee generali di management
-Trattare la neoplasia di base (se presente)
- Trattare i sintomi con farmaci che inducono un aumento della quantità di ACh a livello della giunzione neuromuscolare
- Terapia immunosoppressiva o immunomodulante per rimuovere gli autoanticorpi
Monitoraggio
- Nei pazienti senza neoplasia nota in cui si riscontra la LEMS, devono essere eseguite indagini volte a ricercare una neoplasia occulta.  È probabile che un tumore si sviluppi:
♦ In circa il 60% dei pazienti
♦ In genere entro 2 anni dalla diagnosi
 Non è noto quale sia la tecnica migliore (TC, tomografia a emissione di positroni) per la valutazione seriata
 I pazienti dovrebbero essere seguiti strettamente per controllare:
• Risposta alla terapia
• Effetti collaterali dei farmaci immunosoppressivi
Complicanze
 Ipostenia muscolare
 La compromissione dei muscoli respiratori è inusuale

Prognosi
Più che alla LEMS in sé, è correlata alla neoplasia che ne è alla base

Prevenzione
Dovrebbero essere evitati gli agenti e i fattori ambientali che possono peggiorare la debolezza muscolare
• Febbre
• Temperature elevate
• Bagni caldi
• Bloccanti neuromuscolari
• Aminoglicosidi
•  Calcio-antagonisti

La terapia consiste nella somministrazione di azatioprina o 3,4 diaminopiridina.

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