INSUFFICIENZA SURRENALICA  2

   Malattia di Addison

appunti del dott. Claudio Italiano      vedi anche l'indice di endocrinologia

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cfr prima surrene 1

 L'insufficienza glucocorticoide può essere primaria, con­scguentemente alla distruzione o alla disfunzione della corteccia surrenalica, oppure secondaria, causata dall'iposecre­zione di ACTH. La distruzione autoimmunitaria dei surreni (malattia di Addison) è la causa più comune di insufficienza surrenalica primaria nel mondo industrializzato, essendo responsabile di circa il 65% dei casi. In tale condizione sono deficitarie sia la secrezione di glucocorticoidi che la secrezione di mineralcorticoidi; se non viene trattata, è solitamente fatale. La funzione della midollare del surrene viene solitamente risparmiata. Circa il 10% dei pazienti con morbo di Addison presenta anticorpi anti-surrene. In passato, la tubercolosi costituiva la causa più comune di insufficienza surrenalica, ma nel mondo industrializzato la sua incidenza è andata diminuendo dagli anni '60 e attualmente è responsabile di circa il 15-20% dei casi. Surreni cal­cificati possono essere osservati nel 50% dei casi di insufficienza surrenalica tubercolare. Le infezioni micotiche e da citomegalovirus, le infiltrazioni metastatiche dei surreni, la sarcoidosi, l'amiloidosi, l'emocromatosi, i danni traumatici a carico di entrambi i surreni, l'emorragia surrenalica bilate­rale e la sepsi (solitamente la meningococcemia) rappresen­tano cause meno frequenti di insufficienza surrenalica. I pazienti con infezione da HIV spesso hanno una ridotta riserva surrenalica in assenza di un'insufficienza surrenalica manifesta. Le cause congenite di disfunzione surrenalica comprendono l'iperplasia surrenalica congenita, l'insensibilità surrenalica all'ACTH, l'ipoplasia surrenalica congenita e due disordini demielinizzanti del metabolismo lipidico: l'adrenoleucodistrofia e l'adrenomieloneuropatia. Le cause iatrogene di insufficienza surrenalica comprendono la surrenalectomia bilaterale, gli agenti che inibiscono la biosintesi del cortisolo (metirapone, aminoglutetimide, trilostano, chetoconazolo), i farmaci adrenolitici (o,p'-DDD) e l'antagonista dei glucocorticoidi RU 486.  

La malattia di Addison può far parte di due distinte sindromi polighiandolari autoimmuni. La sindrome poliendocrina di tipo I, chiamata anche distrofia ectodermica-poliendocrina-candidiasi autoimmune (autoimmune polyendocrine-candidias-ectodermal dystrophy, APECED) o sindrome da insufficienza polighiandolare autoimmune, è caratterizzata dalla triade ipoparatiroidismo, insufficienza surrenalica e candidiasi mucocutanea. Altre manifestazioni meno comuni comprendono l'ipotiroidismo, l'insufficienza gonadica, il malassorbimento gastrointestinale, il diabete mellito insulino-dipendente, l'alopecia arcata e totale, l'anemia pernicio­sa, la vitiligine, l'epatite cronica attiva, la cheratopatia, l'i­poplasia dello smalto dentale e delle unghie, l'ipofisite, l'insufficienza splenica e la colelitiasi. Questa sindrome si presenta nei bambini. La sindrome poliendocrina autoimmune di tipo II, chiamata anche sindrome di Schmidt, è caratterizzata dal morbo di Addison, dalla tireopatia autoimmune (malattia di Graves o tiroidite di Hashimoto) e dal diabete mellito insulino-dipendente. Altre patologie associate meno fre­quenti comprendono l'anemia perniciosa, la vitiligine, l'insufficienza gonadica, l'ipofisite, la malattia celiaca, la miastenia grave, la cirrosi biliare primitiva, la sindrome di Sjògren, il lupus eritematoso e il morbo di Parkinson. Questa sindrome si presenta solitamente negli adulti.

Sintomi.

L'insufficienza surrenalica esordisce solitamente con perdita di peso, astenia ingravescente, vomito, diarrea o anoressia e desiderio di sale. Possono essere presenti anche dolore muscolare, articolare e addominale e vertigini posturali. Spesso compaiono segni di iperpigmentazione (sulle superfici estensorie, sulle pieghe palmari e sulla mucosa orale) come risultato dell'aumentata produzione ipofisaria di ACTH o di altri peptidi correlati alla POMC. Le anomalie di laborato­rio possono comprendere l'iponatremia e l'iperkaliemia, una lieve acidosi metabolica, l'iperazotemia, l'ipercalcemia, l'anemia, la linfocitosi e l'eosinofilia. Si può riscontrare anche ipoglicemia, specialmente nei bambini.

L'insufficienza surrenalica acuta rappresenta un'emer­genza medica e non si dovrebbe ritardare il trattamento in at­tesa dei risultati di laboratorio. In un paziente seriamente am­malato con ipotensione posturale ed ipovolemia si dovrebbe effettuare un prelievo di sangue per la valutazione del cortisolo, dell'ACTH e della renina plasmatica; quindi, bisogne­rebbe instaurare immediatamente il trattamento con un bolo endovena di 100 mg di idrocortisone e la somministrazione parenterale di soluzioni saline isotoniche. Un livello di cortisolo plasmatico superiore a 18 mg/dl consente di escludere la diagnosi di crisi surrenalica, mentre un valore inferiore a 18 mg/dl associato a shock può essere indicativo di insufficienza surrenalica. Nel caso di un paziente con sintomi cronici bisognerebbe effettuare un test ad un'ora con la cosintropina. In questa prova si somministrano 0,25 mg di ACTH [ 1 -24] (cosintropina) per via endovenosa, quindi si valuta il cortisolo plasmatico a O, 30 e 60 minuti. Una risposta normale con­siste in un livello plasmatico di collisolo superiore a 18 mg/dl in qualsiasi momento della prova. Un paziente con un cortisolo plasmatico basale del mattino inferiore a 12 mg/dl e una concentrazione di cortisolo dopo stimolo inferiore a 18 mg/dl presenta probabilmente una franca insufficienza surrenalica e dovrebbe essere trattato in modo adeguato. Livelli plasma­tici basali di cortisolo compresi tra 10 e 18 mg/dl sono pro­babilmente indicativi di una ridotta riserva surrenalica e del­la necessità di ricorrere a una terapia sostitutiva di cortisolo in condizioni di stress.

Una volta posta la diagnosi di insufficienza surrenalica, è necessario distinguere tra forma primaria e forma seconda­ria. Quest'ultima consegue a una inadeguata stimolazione della corteccia surrenalica da parte dell'ACTH. Ciò può avvenire in relazione a lesioni localizzate ovunque lungo l'asse ipotalamico-ipofisario, o come sequela di una prolungata soppressione dell'asse HPA da parte di glucocorticoidi esogeni. L'insufficienza surrenalica secondaria si presenta con manifestazioni simili a quelle dell'insufficienza surrenalica primaria con alcune importanti differenze: poiché l'ACTH e gli altri peptidi correlati alla POMC sono ridotti nell'insufficienza surrenalica secondaria, l'iperpigmentazione non è presente. Inoltre, essendo normali i livelli di mineralcorticoidi, i sintomi riferibili al desiderio di sale, come pure le ano

malie di laboratorio rappresentate da  un'iperkaliemia e dall'acidosi metabolica, non sono presenti. Comunque, spesso si riscontra iponatremia, in relazione all'inappropriata secre­zione di ADH che accompagna la carenza di glucocorticoidi, con conseguente alterata escrezione di liquidi. Poiché la se­crezione di corticotropina è la più preservata tra tutti gli or­moni ipofisari, un paziente affetto da insufficienza surrenali­ca secondaria dovuta a una lesione ipofisaria generalmente presenta i sintomi concomitanti e/o le anomalie di laborato­rio indicative di ipotiroidismo, ipogonadismo o deficit di or­mone della crescita. Per distinguere l'insufficienza surrenalica primaria da quella secondaria vanno valutati l'ACTH pla-smatico basale del mattino e la renina plasmatica dopo sta­zione eretta (2 ore). Concentrazioni di ACTH plasmatico su­periori a 20 pg/ml (i valori normali sono compresi tra 5 e 30 pg/ml) sono indicative di insufficienza surrenalica primaria, mentre un valore inferiore a 20 pg/ml rappresenta probabil­mente un'insufficienza surrenalica secondaria. Un livello plasmatico di renina valutato in posizione eretta superiore a 3/ng/ml/h è indicativo di insufficienza surrenalica primitiva, mentre un valore inferiore a 3 ng/ml/h rappresenta probabil­mente un'insufficienza surrenalica secondaria. Il test alla cosintropina a un'ora è soppresso sia nell'insufficienza surrenalica secondaria che in quella primaria.  L'insufficienza surrenalica secondaria si verifica comune­mente dopo la sospensione di una terapia glucocorticoide di lunga durata. Quando è necessario un trattamento prolungato con glucocorticoidi, la somministrazione a giorni alterni de­termina una minore soppressione dell'asse HPA rispetto alla somministrazione giornaliera. La storia naturale della remis­sione dalla soppressione surrenalica iatrogena comprende, se­quenzialmente, un graduale incremento dei livelli di ACTH, seguito dalla normalizzazione dei livelli di cortisolo plasmatico e, quindi, dalla normalizzazione della risposta del cortisolo all'ACTH. Il completo recupero della funzionalità dell'asse HPA può richiedere un anno; la tappa che limita la velocità sembra essere la ripresa dei neuroni secernenti CRH.

Trattamento

Dopo la stabilizzazione dell'insufficienza surrenalica acuta, i pazienti affetti da malattia di Addison necessitano di una terapia sostitutiva sia di glucocorticoidi che di mineral­corticoidi per tutta la vita. Sfortunatamente, molti medici tendono a trattare i propri pazienti con un eccesso di gluco­corticoidi e a sottostimare la terapia con mineralcorticoidi. Poiché l'eccessiva somministrazione di glucocorticoidi de­termina un insidioso incremento ponderale e l'osteoporosi, si raccomanda di somministrare la minima dose tollerata di cortisolo senza incorrere nei sintomi da carenza di glucocor­ticoidi (solitamente dolori articolari). Viene raccomandato un regime iniziale di 15-20 mg di idrocortisone al mattino e di 5 mg alle ore 4 del pomeriggio, che mima la dose fisiolo­gica. Mentre la terapia sostitutiva con glucocorticoidi è ab­bastanza uniforme nella maggior parte dei pazienti, la terapia sostitutiva con mineralcorticoidi varia enormemente. La do­se iniziale di fludrocortisone, mineralcorticoide di sintesi, dovrebbe essere di 100 (microg/die e dovrebbe essere aggiustata al fine di mantenere la renina plasmatica in posizione eretta tra 1 e 3 ng/ml/h.  I pazienti sottoposti a stress (es. interventi) dovrebbero ricevere un dosaggio di idrocortisone tra 150-300 mg/die.

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