Talassemie

Talassemie

appunti del dott. Claudio Italiano

Curiosità

E’ una malattia del sangue diffusa nelle aree endemiche per plasmodium falciparum, agente eziologico della malaria, in quanto, stranamente, il soggetto malato viene selezionato perché il plasmodio nei globuli rossi del paziente malato non riesce a riprodursi e, dunque, i soggetti malati, indenni dalla malaria, hanno possibilità di sopravvivere e diffondere la loro malattia genetica. Esistono diversi tipi di talassemia: in Africa è più diffusa l'alfa talassemia, (ridotta sintesi di catene alfa) mentre nel bacino del Mediterraneo è più diffusa la beta globuli rossi normalitalassemia (ridotta sintesi delle catene beta), detta per questo anche anemia "mediterranea"; sono circa 7000 i pazienti in Italia ed in altri 600 la talassemia coesiste con la drepanocitosi (conosciuta anche con il nome di anemia falciforme) (censimento del 2000). Occorre precisare che, poichè i globuli rossi sono più piccoli della norma nel paziente talassemico, si parla di microcitemia o anemia microcitica, condizione che si riconosce appunto dal volume basso dell'MCV nell'emocromo. Tale condizione pone il problema della diagnosi differenziale con altre forme di anemia microcitica, quelle carenziali o o anemie microcitiche sideropeniche. La figura a fianco mostra due genitori che hanno un patrimonio genetico alterato per metà (parte rossa), cioè sono entrambi portatori del gene disvitale della talassemia. Ebbene, i figlio possono ereditare dai genitori o i due patrimoni genitici sani e, dunque, essere sani (come l'omino bianco a sinistra, oppure portatori della malattia, per esempio affetti della forma minor, oppure completamente malati ,cioè affetti dalla -Talassemia maior o morbo di Cooley, dal nome del pediatra.

 

TRASMISSIONE DEL GENE DISVITALE

Generalità

L'emoglobina è una proteina che si trova all'interno dell'eritrocita a cui si lega l'ossigeno, che può venir così trasportato a tutto il corpo. È costituita da quattro subunità globulari, due unità dette alfa, codificate da 4 geni sul cromosoma 16, e due unità beta codificate da due geni beta sul cromosoma 11. Per quanto riguarda le alterazioni a carico del gene alfa, queste sono più che altro delezioni abbastanza estese dei geni relativi.

esempio, per l'alfa talassemia abbiamo quindi la possibilità di

delezione di un gene -a/aa, asintomatico;

delezione di due geni, nelle forme cis --/aa e trans -a/-a, detto trait talassemico, in eterozigosi e omozigosi rispettivamente;

delezione di tre geni --/-a, con un eccesso di catene gamma, fetali, mentre nell'adulto si formano complessi di emoglobina β4 (malattia da HbH), che precipitano (emolisi);

delezione di tutti e quattro i geni, che conduce all'idrope fetale, incompatibile con la vita.  

 

Per la beta talassemia

seconda della mutazione genetica, la talassemia si manifesta in due forme cliniche. Molti soggetti hanno ereditato la talassemia da uno solo dei genitori e sono portatori sani (talassemia minor o talassemia eterozigote). Chi invece eredita il difetto da entrambi i genitori sviluppa una grave patologia (talassemia major o morbo di Cooley  

In particolare

ß-Talassemia.

Sono state descritte oltre 100 mutazioni che determinano la ß-talassemia; tali mutazioni riducono o eliminano l'espressione dal locus della globina ß. La dimi­nuita espressione della globina ß può essere causata da mutazioni strutturali nella regione di codificazione del gene, con conseguente mutazioni illogiche (nonsense), RNA mes­saggero (mRNA) troncato e nessuna espressione di globina intatta dall'alide interessato (b-talassemia). Tuttavia, molte mutazioni che determinano una ridotta trascrizione o tradu­zione o un'alterata congiunzione per incastro (splicing) dell’mRNA della globina ß possono causare una riduzione, ma non l'eliminazione, dell'espressione delle catene della globina dall'allele interessato (ß+-talassemia). Nella ß-talassemia la sintesi difettosa delle catene della globina induce sia una produzione ridotta della normale Hb sia una produzione relativamente esagerata di catene α. La diminuzione della sintesi dell'Hb normale produce un'ane­mia ipocromica, mentre l'eccesso delle catene α forma tetra­meri insolubili di catene α e causa emolisi. Nelle sindromi talassemiche lievi, le catene α in eccesso non sono sufficien­ti a determinare un'emolisi significativa, per cui il principale reperto clinico è l'anemia microcitica. Nelle forme severe di talassemia, l'emolisi compare sia nel sangue periferico sia nel midollo osseo, con notevole incremento secondario della produzione midollare dei GR. Lo spazio midollare si espan­de causando gravi anomalie scheletriche e l'eritropoiesi inefficace stimola vigorosamente l'assorbimento del ferro. La sintomatologia clinica della ß-talassemia rispecchia l'eterogeneità delle lesioni molecolari che causano la malattia. La ß-talassemia maggiore deriva dalla beta-lassemia omozigote e causa una severa anemia emolitica; i pazienti che ne sono affetti vengono individuati nell'infanzia e devono ricevere trasfusioni di sangue sin dalla nascita. Anche i pazienti affetti da ß-talassemia intermedia possiedo­no due alleli della ß talassemia, ma almeno uno di essi è una leggera mutazione ß+. Questi pazienti presentano una severa anemia emolitica cronica, ma non hanno bisogno di trasfusioni di sangue. Data l'eritropoiesi inefficace, assorbono cronicamente il ferro in quantità abbondante e possono andare incontro a un sovraccarico di ferro pur senza ricevere trasfusioni. La ß-talassemia minore di solito deriva dalla b-talassemia eterozigote, sebbene possa essere il risultato della tra­smissione ereditaria di due mutazioni talassemiche lievi. In questi pazienti spesso si fa un'errata diagnosi di carenza di ferro. Gli studi sul ferro, infatti, mostrano valori normali o accresciuti e una normale saturazione del ferro. La diagnosi può essere confermata tramite la documentazione di un aumento compensatorio di HbA2 e HbF.
 

α-Talassemia.

L'a-talassemia è quasi sempre causata da mutazioni che portano alla delezione di uno o più loci per la catena alfa sul cromosoma 16. Sono stati identificati 4 loci per la catena α, con due copie quasi identiche del gene della globina a su ciascun cromosoma. Pertanto, il profilo clinico dell'ex talassemia dipende dal numero mancante di geni dell'a-globina . In genere, le manifestazioni cliniche dell'a-talassemia sono più attenuate rispetto a quelle della b-talassemia, per due motivi: primo, la presenza di 4 geni i della catena che permette la sintesi adeguata di tale cate­na a meno che non sia presente la delezione di 3 o 4 loci; secondo, i tetrameri della catena beta sono molto più solubili dei loro equivalenti della catena a e non causano emolisi. I pazienti con perdita di un unico gene della catena a sono por­tatori asintomatici e presentano valori normali di Hct e di MCV. I pazienti con delezione di 2 catene a sullo stesso cro­mosoma sono microcitici e lievemente anemici. I pazienti che ereditano un allele a-thal 1 e un allele a-thal 2 (—/a-) hanno la malattia dell'HbH. L'HbH deriva da una produzione eccessiva di catene β, è cioè il prodotto β4, che causa una lieve anemia emolitica e una distruzione intramidollare di eritrociti minima o addirittura nulla. Il feto non è in grado di produrre alcuna Hb funzionale al di là dello sviluppo embrionale, perché l'HbF ha bisogno anche di catene alfa. Le catene libere formano tetrameri, denominati HbBarts. Questi ultimi hanno un'affinità per l'ossigeno estremamente alta e il mancato rilascio di ossigeno nei tessuti periferici determina un severo scompenso cardiaco conge­stizio con anasarca, costituendo il quadro clinico denominato idrope fetale. I feti che ne sono affetti nascono morti oppure muoiono poco dopo la nascita.


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