TRATTAMENTO CON ANTINEOPLASTICI 1

TRATTAMENTO CON ANTINEOPLASTICI NELLE PATOLOGIE DEL DIGERENTE

 

cfr anche questi link in tema di chemioterapia:
Effetti collaterali da farmaci anti-tumorali
Effetti collaterali da farmaci anti-tumorali 2
Nonostante i notevoli successi ottenuti nella ricerca di nuovi farmaci antineoplastici, le principali forme di neoplasie umane sono ancora da considerare resistenti alla chemioterapia. Onde ottenere l'eradicazione della neoplasia sarebbe indispensabile distruggere completamente l'intera popolazione di cellule neoplastiche, infatti un singolo clone di cellule neoplastiche è sufficiente a generarne in numero tale da uccidere l'ospite. Con gli interventi combinati di tipo chirurgico, radiante e chemioterapico, non è praticamente mai possibile distruggere tutte le cellule neoplastiche ed a differenza della chemioterapia antibatterica dove, in molti casi, maggior contributo alla distruzione delle cellule batteriche è fornito dai meccanismi immunitari dell'ospite, nel caso delle Tessuto neoplasticocellule neoplastiche questi stessi meccanismi giocano un ruolo secondario. L'uccisione delle cellule neoplastiche prodotta dai chemioterapici segue infine una cinetica di primo ordine e perciò la loro somministrazione induce l'eliminazione di una percentuale costante e non di un numero costante di cellule. Molti dei più potenti farmaci antineoplastici agiscono su specifiche fasi del ciclo cellulare e perciò sono efficaci solamente sulle cellule che sono in quella determinata fase del ciclo. Nelle neoplasie perciò la suscettibilità alla chemioterapia è direttamente correlata ad una elevata frazione di cellule neoplastiche in crescita. Se ciò non avviene i farmaci antineoplastici sono altamente tossici sui normali tessuti in rapida proliferazione (midollo osseo, follicoli piliferi, cellule epiteliali intestinali, ecc.) più che sulle cellule neoplastiche stesse. L'utilizzo dei farmaci antineoplastici per indurre immunosoppressione ha giocato un ruolo essenziale nel permettere l'effettuazione di trapianti d'organo superando e barriere di istocompatibilità. L'effetto immunosoppressivo è però negativo quando questi farmaci sono utilizzati nella terapia delle neoplasie. Questo effetto infatti può aumentare la suscettibilità ad infezioni causate da batteri patogeni o da microrganismi opportunisti. Dato che i farmaci antineoplastici possono cau­sare danni genetici, la stessa immunosoppressione può aumentare il rischio di formazione di neoplasie.

ALCHILANTI, NITROSUREE E DIALCHILTRIAZENI

I (farmaci alchilanti hanno in comune la capacità di reagire con molecole bersa­glio formando legami covalenti e gli effetti citotossici di questi farmaci sono appunto da ricercare nell'alchilazione dei componenti del DNA. Di maggiore efficacia in questo gruppo di farmaci sono i cosiddetti alchilanti bifunzionali che inducono un cross-linking fra due catene di acidi nucleici o tra un acido nucleico ed una proteina. L'acquisizione di resistenza ad un farmaco alchilante è molto comune, può essere crociata con altri farmaci del gruppo ed è dovuta ad una serie di meccanismi biochimici non ancora del tutto noti. Tra i farmaci più utilizzati di questo gruppo sono da ricordare la mecloretamina, la ciclofosfamide, il melphalan, il clorambucile ed il busulfano.
Le nitrosuree oltre a provocare cross-linking generano, per degradazione spontanea, ioni carboniosi che reagiscono inattivando alcuni enzimi deputati alla riparazione del DNA. Tra i farmaci più utilizzati di questo gruppo sono da ricordare la carmustina o BCNU, la lomustina o CCNU, la semustina e la streptozotocina. I triazeni, inibiscono la sintesi dell'RNA e di molte proteine più che la sintesi del DNA. La loro capacità di distruggere le cellule è più lenta rispetto a quella degli altri gruppi e non sembrano esistere fasi del ciclo cellulare più sensibili a questi farmaci. In questo gruppo il farmaco più importante è la decarbazina.
Nelle neoplasie dell'apparato digerente sono utilizzati alcuni farmaci alchilanti ed in particolare:
a) la carmustina, la lomustina e lasemustina nei carcinomi gastrointestinali anche in associazione con fluoruracile e vincristina;
b) la streptozotocina nei tumori ormone-secernenti delle isole pancreatiche.
 

 

PRINCIPALI ALCHILANTI, NITROSUREE E DIALCHILTRIAZENI UTILIZZATI IN ITALIA

FARMACO NOME COMMERCIALE
ALCHILANTI
busulfano MISULBAN, MYLERAN
ciclofosfamide ENDOXAN-ASTA
clorambucile LEUKERAN, LINFOLYSIN
estram ustina fosfato ESTRACYT
ifosfamide HOLOXAN
mecloretamina CLORAMIN, CARYOLISIN
melfalan ALKERAN
peptichemio PEPTICHEMIO
NITROSOUREE
carmustina NITRUMON
lomustina BELUSTINE
streptozotocina ZANOSAR
DIALCHILTRIAZENI
dacarbazina DETICENE
 

ANTIMETABOLITI

Gli antimetaboliti possiedono la caratteristica generale di "mimare" l'azione di alcune molecole essenziali alla sopravvivenza ed allo sviluppo della cellula e possono essere suddivisi in antagonisti dell'acido folico, analoghi delle pirimidine ed analoghi delle purine. Il methotrexate è il principale antagonista dell'acido folico, essenziale fattore dietetico dal quale deriva l'acido tetraidrofolico. Il farmaco agisce legandosi all'enzima diidrofolato-reduttasi che non è perciò più disponibile per catalizzare la riduzione dell'acido diidrofolico in acido tetraidrofolico; ciò induce l'inibizione della sintesi del DNA e dell'RNA. Il meccanismo d'azione è confermato dalla completa reversione dell'effetto citotossico del methotrexate da parte dell'acido 5-formil-tetraidrofolico (leucovorin)che libera all'interno della cellula i folati ridotti, riattivando la sintesi degli acidi nucleici. Il methotrexate colpisce le cellule durante la fase S del ciclo ed è perciò efficace nelle popolazioni cellulari in fase logaritmica di crescita. Le cellule neoplastiche possono acquisire resistenza al methotrexate mediante tre meccanismi biochimici: a) blocco del trasporto del methotrexate all'interno della cellula; b) produzione di forme alterate di diidrofolato-reduttasi con scarsa affinità con il farmaco; c) aumentata concentrazione intracellulare di diidrofolato-reduttasi. Gli analoghi delle pirimidine sono farmaci che possiedono la capacità di bloccare la biosintesi dei nucleotidi pirimidinici oppure di mimare questi metaboliti, interferendo con attività vitali per la cellula. Il 5-fluorouracile è il farmaco più utilizzato di questo gruppo ed il suo meccanismo d'azione è da ricercarsi nella conversione del farmaco nei composti attivi: 5-fluoro-deossi-uridil-monofosfato e 5-fluoro-uridil-trifosfato. Il primo di questi metaboliti si lega all'enzima timidilico-sintetasi che viene bloccato ed induce arresto della sintesi di timidina e quindi di DNA. Di questo gruppo di farmaci fanno parte anche la citarabina, che inibisce in modo competitivo la DNA-polimerasi, e la 5-azacitidina che, essendo un analogo della citidina nucleoside, viene incorporata nel DNA e nell'RNA, interferendo così nella sintesi proteica. Gli analoghi delle purine agiscono in maniera competitiva con le purine stesse. Tra i farmaci di questo gruppo la 6-mercaptopurina viene metabolizzata a nucleotide e quindi compete con i ribonucleotidi per gli enzimi responsabili della conversione dell'acido inosinico ad adenina e xantina e ciò a causa della sua stretta somiglianza con l'ipoxantina. L'azatioguanina agisce in maniera sovrapponibile, anch'essa metabolizzata a nucleotide, sostituendosi alla guanina. La 6-azatioprina infine è efficace perché arresta, a livello del DNA e dell'RNA, la biosintesi delle purine. Nelle neoplasie dell'apparato digerente tra i farmaci di questo gruppo il più utilizzato è il methotrexate nei carcinomi del digerente (retto, colon, stomaco, pancreas) così come il 5-fluorouracile.

PRINCIPALI ANTIMETABOLITI: FARMACO ANTINEOPLASTICO


ANTAGONISTI DELL'ACIDO FOLICO: methotrexate, BRIMEXATE, METHOTREXATE,  METOTRESSATO
ANÀLOGHI DELLE PURINE: azatioprina, IMURAN  6-mercaptopurina, ISMIPUR, PURINETHOL-  6-tioguanina, THIOGUANINE WELLCOME
ANALOGHI DELLE PIRIMIDINE: citosina arabinoside, ALEXAN, ARACYTIN; 5-fluorouracile EFUDIX, FLUOROURACILE -  ftorafur, CITOFUR

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