La terapia biologica nelle neoplasie

TERAPIA BIOLOGICA NEL PAZIENTE NEOPLASTICO

appunti del dott. Claudio Italiano

Molti farmaci biologici agiscono da modificatori della risposta biologica alterando la risposta dell'ospite alla neoplasia, anche se alcuni di essi sono citotossici. Si tratta di farmaci basati su concetti nuovi, che rappresentano una speranza nella lotta ai tumori. Terapia biologica (immunoterapia) Per terapia biologica o immunoterapia si intende ogni terapia basata su componenti del sistema immunitario, il meccanismo di difesa corporeo naturale contro le malattie. È destinato a colpire più specificatamente le cellule tumorali che non la chemioterapia o altri agenti che generalmente tendono a agire sia sui tessuti tumorali che sani. La terapia biologica è perciò l’uso di trattamenti che promuovono o supportano le risorse immunitarie corporee o l’uso di base di componenti del sistema immunitario in modo da uccidere le cellule tumorali o reprimere la crescita della malattia.

Terapia immunologica

Uno degli scopi principali della terapia biologica è quello di promuovere una risposta immunitaria efficace dell'ospite nei confronti del tumore. Studi negli animali hanno permesso di concludere che il sistema immunitario è in grado di riconoscere ed eliminare in vivo i tumori maligni: il ri­getto delle cellule maligne sembra essere mediato principal­mente dai linfociti citotossici, comprendenti i linfociti T citotossici e le cellule natural killer ( cfr leucociti). Possono inoltre partecipare altre cellule effettrici, tra cui i linfociti T helper, le cellule B e i macrofagi. Tuttavia la risposta immunitaria antitumorale è difficile da dimostrare nei pazienti affetti da neoplasia e, inoltre, il riconoscimento delle cellule tumorali da parte del sistema immunitario può avvenire senza che si manifesti il rigetto. L'immunoterapia dei tumori cerca di evocare un risposta efficace. E stata provata la somministrazione di anticorpi monoclonali, di citochine immunomodulatrici, di cellule immunocompetenti autologhe e allogeniche e di vaccini antitumorali.

Anticorpi monoclonali

La capacità di produrre anticorpi mo­noclonali contro un determinante antigenico specifico ha sollevato grandi speranze circa un loro potenziale uso nella terapia dei tumori; malgrado gli anticorpi monoclonali siano di grande utilità a livello diagnostico, il loro impiego terapeutico rimane sperimentale. Gli studi che hanno impiegato anticorpi mono­clonali non coniugati con effetto citotossico hanno ottenuto ri­sultati deludenti. Ostacoli si sono avuti nell'individuare siero­logicamente antigeni tumore-specifici, nella modulazione anti­genica da parte delle cellule neoplastiche e nello sviluppo di anti-anticorpi murini. Gli sforzi per migliorare l'efficacia di tale approccio hanno portato a realizzare studi in cui gli anticorpi sono stati coniugati con farmaci, radioisotopi e tossine. Alcuni studi stanno valutando l'uso degli anticorpi monoclonali nel depurare dalle cellule tumorali il midollo osseo prelevato prima del trapianto autologo. L' immunofenotipizzazione delle leucemie e dei linfomi con l'uso di anticorpi monoclonali diretti principalmente contro gli antigeni di differenziazione mieloide e linfoide ha migliorato la comprensione della loro patogenesi e facilitato la diagnosi; è ora divenuta prassi comune analizzare l'immunofenotipo di tutti i campioni di cellule mieloidi e linfoidi. Test sierici basati sull'uso di anticorpi monoclonali sono utilizzati di routine per monitorare la progressione della malattia in alcuni tumori solidi comuni. Il CA-125 può essere utilizzato per monitorare il carcinoma ovarico; l'antigene prostatico specifico (PSA) per monitorare il carcinoma prostatico. L'uso indiscriminato del PSA come mezzo di screening rimane comunque controverso.

Citochine immunomodulatrici

Le citochine sono proteine che fungono da messaggeri intercellulari. Comprendono gli in­terferoni e le interleuchine. Gli interferoni alfa e beta sono riconosciuti dallo stesso recettore cellulare e sono definiti interferoni di tipo I: il primo è il prodotto di una famiglia di almeno 20 ge­ni, mentre il secondo è codificato da un singolo gene; hanno un effetto immunoregolatore e antiproliferativo. L'uso dell'interferone ricombinante è approvato nella leucemia mieloide cronica, nella leucemia a cellule capellute e nel sarcoma di Kaposi in corso di AIDS. È efficace nella terapia adiuvante del melanoma ad alto rischio e ha un ruolo nella terapia del linfoma di Hodgkin di basso grado, del mieloma multiplo e del carcinoma renale. L'interferone y, prodotto dai linfociti, è definito interferone di tipo II e possiede proprietà immunomodulatrici distinte da quelle degli interferoni di tipo I; sembra inoltre possedere un'attività antitumorale minore. È utilizzato nella terapia della malattia granulomatosa cronica, ma il suo ruolo come agente anti-neoplastico rimane tuttora sperimentale. Causa una modesta leucopeniae a volte un aumento delle transaminasi sieriche.

Ricostruzione grafica di linfociti contro tessuto tumorale

Ricostruzione grafica di linfociti contro tessuto tumorale

Le interleuchine sono citochine che agiscono prevalentemente come messaggeri per i linfociti; ne sono state identificate almeno 17 e molte sono oggetto di studi sperimentali. Solo l’interleuchina 2 (IL-2) ricombinante è approvata come agente an­titumorale: conosciuta precedentemente come fattore di crescita delle cellule T, è un mediatore ormonale chiave nella rispo­sta immunitaria cellulo-mediata, stimolando la proliferazione e l'attività citotossica dei linfociti T e delle cellule natural killer. La terapia con IL-2 ad alte dosi produce una risposta nei pa­zienti affetti da carcinoma renale metastatico e melanoma e in una piccola percentuale di questi pazienti (5-10%) si osserva una risposta completa associata a una lunga soppravvivenza libera da malattia. Le complicanze cardiovascolari, in gran parte cau­sate da una sindrome da iperpermeabilità, possono richiedere però il ricovero nelle unità di terapia intensiva; tutti gli organi possono essere virtualmente coinvolti da altri effetti tossici (particolarmente i reni, il fegato, i polmoni, il sistema nervoso, il si­stema ematopoietico e la cute), che però sono spesso reversibili. Studi condotti in pazienti ambulatoriali trattati con dosi ridotte, spesso somministrate mediante infusione continua, han­no comportato minori effetti collaterali. Non sono state ancora determinate la dose e la modalità di somministrazione ottimali. Le altre interleuchine rimangono agenti sperimentali nella terapia del cancro. L’interleuchina 4 (IL-4) è prodotta principal­mente dalle cellule T e dai mastociti e causa diversi effetti immunoemopoietici; sono stati completati diversi studi di fase I o II utilizzando l'IL-4 da sola o in combinazione con l'IL-2. Sebbene possa essere somministrata con sicurezza e causando solo effetti tossici modesti, il basso grado di risposta dei tumori ha smorzato l'interesse per l'uso di tale farmaco in terapia. L'interleuchìna 6 è una citochina pleotropa con attività antiproliferativa diretta contro diversi tumori, caratterizzata anche da un'azione immunoemopoietica su linfociti B, T e megacariociti. Studi clinici stanno valutando il suo impiego come agente antineoplastico e trombopoietico. L’interleuchina 12 (IL-12) stimola la funzione delle cellule T e delle cellule natural killer. Sono stati condotti studi di fase I in pazienti con neoplasie e AIDS utilizzando questa citochina e altri studi clinici sono in corso. Il fattore di necrosi tumorale (TNF) ha un ruolo centrale nell'infiammazione e nei modelli animali produce una spiccata risposta antitumorale. Tuttavia la marcata tossicità (principalmente cardiovascolare) riscontrata nell'uomo dopo somministrazione sistemica, combinata con un basso effetto antitumorale, ha limitato il suo utilizzo clinico. Si sta valutando l'uso del TNF nella terapia locale e regionale e nella perfusione isolata degli arti.

Terapia cellulare

La terapia adottiva cellulare consiste nel trasferire effettori immunitari, sia autoioghi sia eterologhi, in un ospite affetto da tumore. Gli effettori autologhi sono generalmente attivati ed espansi ex vivo prima della somministrazione. Cellule killer attivate dalle linfochine (LAK), generate da colture di linfociti T del sangue periferico in presenza di IL-2, sono in grado di Usare direttamente le cellule di un tumore solido isolate di fresco. Tuttavia la somministrazione di queste cellule in associazione con l'IL-2 non sembra fornire risultati migliori della somministrazione della sola IL-2. Anche i linfociti che infiltrano i tumori (TIL), isolati direttamente dai tumori solidi, possono essere espansi ex vivo con l'IL-2: in sistemi sperimentali queste cellule dimostrano di avere un'attività antitumorale significativamente maggiore rispetto alle LAK. Malgrado i primi studi clinici in pazienti con melanoma metastatico si siano dimostrati promettenti, ancora non si sa se la somministrazione di TIL sia più efficace rispetto a quella della sola IL-2. Cellule effettrici allogeniche sono state utilizzate in pazienti andati incontro a recidiva dopo un trapianto di midollo allogenico. Remissioni cliniche, citogenetiche e molecolari complete sono state ottenute in pazienti affetti da leucemia mieloide cronica dopo l'infusione di concentrato leucocitario ottenuto da donatori sani. Le complicanze osservate sono la malattia del trapianto contro l'ospite e la mielosoppressione.

Vaccini antitumorali

La ricerca di vaccini antitumorali efficaci è stata stimolata da modelli animali in cui si è dimostrata una protezione nei confronti dei tumori dopo immunizzazione con tumori singenici o loro derivati. Tuttavia il rigetto di tumori solidi in sistemi sperimentali è stato in genere possibile solo in associazione con una riduzione della massa tumorale, per esempio mediante la chirurgia. I vaccini antitumorali possono avere così la massima efficacia se utilizzati come terapia adiuvante e nel caso di malattia minima residua. Rimane irrisolta la questione su quali siano i migliori immunogeni. L'iniezione di cellule tumorali autologhe (modificate, immodificate o associate a qualche adiuvante) ha causato una modesta risposta obiettiva tumorale nei pazienti con melanoma. Tuttavia le frequenti basse percentuali di risposta e la breve durata della remissione richiedono ulteriori indagini. Tecniche di trasferimento genico per indurre l'espressione di molecole immunomodulatrici come B7, IL-12 o GM-CSF possono aumentare l'immunogenicità del tumore autologo.

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