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appunti
del dott. Claudio Italiano
oppure cfr
La
capacità di produrre anticorpi monoclonali contro un determinante
antigenico specifico ha sollevato grandi speranze circa un loro
potenziale uso nella terapia dei tumori; malgrado gli anticorpi
monoclonali siano di grande utilità a livello diagnostico, il loro
impiego terapeutico rimane sperimentale. Gli studi che hanno impiegato
anticorpi monoclonali non coniugati con effetto citotossico hanno
ottenuto risultati deludenti. Ostacoli si sono avuti nell'individuare
sierologicamente antigeni tumore-specifici, nella modulazione antigenica
da parte delle cellule neoplastiche e nello sviluppo di anti-anticorpi
murini. Gli sforzi per migliorare l'efficacia di tale approccio hanno
portato a realizzare studi in cui gli anticorpi sono stati coniugati con
farmaci, radioisotopi e tossine. Alcuni studi stanno valutando l'uso
degli anticorpi monoclonali nel depurare dalle cellule tumorali il
midollo osseo prelevato prima del trapianto autologo. L'immunofenotipizzazione
delle leucemie e dei linfomi con l'uso di anticorpi monoclonali diretti
principalmente contro gli antigeni di differenziazione mieloide e
linfoide ha migliorato la comprensione della loro patogenesi e
facilitato la diagnosi; è ora divenuta prassi comune analizzare l'immunofenotipo
di tutti i campioni di cellule mieloidi e linfoidi. Test sierici basati
sull'uso di anticorpi monoclonali sono utilizzati di routine per
monitorare la progressione della malattia in alcuni tumori solidi
comuni. Il CA-125 può essere utilizzato per monitorare il carcinoma
ovarico; l'antigene prostatico specifico (PSA) per monitorare il
carcinoma prostatico. L'uso indiscriminato del PSA come mezzo di
screening rimane comunque controverso. Citochine
immunomodulatrici Le
citochine sono proteine che fungono da messaggeri intercellulari.
Comprendono gli interferoni e le interleuchine. Gli interferoni
alfa e beta sono riconosciuti dallo stesso recettore cellulare e
sono definiti interferoni di tipo I: il primo è il prodotto di una
famiglia di almeno 20 geni, mentre il secondo è codificato da un
singolo gene; hanno un effetto immunoregolatore e antiproliferativo.
L'uso dell'interferone ricombinante è approvato nella leucemia mieloide
cronica, nella leucemia a cellule capellute e nel sarcoma di Kaposi in
corso di AIDS.
È efficace nella terapia adiuvante del melanoma ad alto rischio e ha un
ruolo nella terapia del linfoma
di Hodgkin di basso grado, del mieloma multiplo e del carcinoma
renale. L'interferone y, prodotto
dai linfociti, è definito interferone di tipo II e possiede proprietà
immunomodulatrici distinte da quelle degli interferoni di tipo I; sembra
inoltre possedere un'attività antitumorale minore. È utilizzato nella
terapia della malattia granulomatosa cronica, ma il suo ruolo come
agente anti-neoplastico rimane tuttora sperimentale. Causa una modesta leucopenia
e a volte un aumento delle transaminasi sieriche. Le
interleuchine sono citochine che agiscono prevalentemente come
messaggeri per i linfociti; ne sono state identificate almeno 17 e molte
sono oggetto di studi sperimentali. Solo l’interleuchina
2 (IL-2) ricombinante è approvata come agente antitumorale:
conosciuta precedentemente come fattore di crescita delle cellule T, è
un mediatore ormonale chiave nella risposta immunitaria
cellulo-mediata, stimolando la proliferazione e l'attività citotossica
dei linfociti T e delle cellule natural killer. La terapia con IL-2 ad
alte dosi produce una risposta nei pazienti affetti da carcinoma
renale metastatico e melanoma e in una piccola percentuale di questi
pazienti (5-10%) si osserva una risposta completa associata a una lunga
soppravvivenza libera da malattia. Le complicanze cardiovascolari, in
gran parte causate da una sindrome da iperpermeabilità, possono
richiedere però il ricovero nelle unità di terapia intensiva; tutti
gli organi possono essere virtualmente coinvolti da altri effetti
tossici (particolarmente i reni, il fegato, i polmoni, il sistema
nervoso, il sistema ematopoietico e la cute), che però sono spesso
reversibili. Studi condotti in pazienti ambulatoriali trattati con dosi
ridotte, spesso somministrate mediante infusione continua, hanno
comportato minori effetti collaterali. Non sono state ancora determinate
la dose e la modalità di somministrazione ottimali. Le
altre interleuchine rimangono agenti sperimentali nella terapia del
cancro. L’interleuchina 4 (IL-4)
è prodotta principalmente
dalle cellule T e dai mastociti e causa diversi effetti
immunoemopoietici; sono stati completati diversi studi di fase I o II
utilizzando l'IL-4 da sola o in combinazione con l'IL-2. Sebbene possa
essere somministrata con sicurezza e causando solo effetti tossici
modesti, il basso grado di risposta dei tumori ha smorzato l'interesse
per l'uso di tale farmaco in terapia. L'interleuchìna
6 è una citochina pleotropa con attività antiproliferativa diretta
contro diversi tumori, caratterizzata anche da un'azione
immunoemopoietica su linfociti B, T e megacariociti. Studi clinici
stanno valutando il suo impiego come agente antineoplastico e
trombopoietico. L’interleuchina
12 (IL-12) stimola la funzione delle cellule T e delle cellule
natural killer. Sono stati condotti studi di fase I in pazienti con
neoplasie e AIDS utilizzando questa citochina e altri studi clinici sono
in corso. Il fattore di necrosi
tumorale (TNF) ha un ruolo centrale nell'infiammazione e nei modelli
animali produce una spiccata risposta antitumorale. Tuttavia la marcata
tossicità (principalmente cardiovascolare) riscontrata nell'uomo dopo
somministrazione sistemica, combinata con un basso effetto antitumorale,
ha limitato il suo utilizzo clinico. Si sta valutando l'uso del TNF
nella terapia locale e regionale e nella perfusione isolata degli arti. Terapia
cellulare La
terapia adottiva cellulare consiste nel trasferire effettori immunitari,
sia autoioghi sia eterologhi, in un ospite affetto da tumore. Gli
effettori autologhi sono generalmente attivati ed espansi ex vivo
prima della somministrazione. Cellule killer attivate dalle linfochine (LAK),
generate da colture di linfociti T del sangue periferico in presenza di
IL-2, sono in grado di Usare direttamente le cellule di un tumore solido
isolate di fresco. Tuttavia la somministrazione di queste cellule in
associazione con l'IL-2 non sembra fornire risultati migliori della
somministrazione della sola IL-2. Anche i linfociti che infiltrano i
tumori (TIL), isolati direttamente dai tumori solidi, possono essere
espansi ex vivo con l'IL-2: in sistemi sperimentali queste cellule
dimostrano di avere un'attività antitumorale significativamente
maggiore rispetto alle LAK. Malgrado i primi studi clinici in pazienti
con melanoma metastatico si siano dimostrati promettenti, ancora non si
sa se la somministrazione di TIL sia più efficace rispetto a quella
della sola IL-2. Cellule effettrici allogeniche sono state utilizzate in
pazienti andati incontro a recidiva dopo un trapianto di midollo
allogenico. Remissioni cliniche, citogenetiche e molecolari complete
sono state ottenute in pazienti affetti da leucemia mieloide cronica
dopo l'infusione di concentrato leucocitario ottenuto da donatori sani.
Le complicanze osservate sono la malattia del trapianto contro l'ospite
e la mielosoppressione. Vaccini
antitumorali La
ricerca di vaccini antitumorali efficaci è stata stimolata da modelli
animali in cui si è dimostrata una protezione nei confronti dei tumori
dopo immunizzazione con tumori singenici o loro derivati. Tuttavia il
rigetto di tumori solidi in sistemi sperimentali è stato in genere
possibile solo in associazione con una riduzione della massa tumorale,
per esempio mediante la chirurgia. I vaccini antitumorali possono avere
così la massima efficacia se utilizzati come terapia adiuvante e nel
caso di malattia minima residua. Rimane irrisolta la questione su quali
siano i migliori immunogeni. L'iniezione di cellule tumorali autologhe
(modificate, immodificate o associate a qualche adiuvante) ha causato
una modesta risposta obiettiva tumorale nei pazienti con melanoma.
Tuttavia le frequenti basse percentuali di risposta e la breve durata
della remissione richiedono ulteriori indagini. Tecniche di
trasferimento genico per indurre l'espressione di molecole
immunomodulatrici come B7, IL-12 o GM-CSF possono aumentare l'immunogenicità
del tumore autologo.
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TERAPIA
BIOLOGICA NEL PAZIENTE NEOPLASTICO
Tuttavia la
risposta immunitaria antitumorale è difficile da dimostrare nei
pazienti affetti da neoplasia e, inoltre, il riconoscimento delle
cellule tumorali da parte del sistema immunitario può avvenire senza
che si manifesti il rigetto. L'immunoterapia dei tumori cerca di evocare
un risposta efficace. E stata provata la somministrazione di anticorpi
monoclonali, di citochine immunomodulatrici, di cellule immunocompetenti
autologhe e allogeniche e di vaccini antitumorali.