La difficile cura dei pazienti con epatite cronica tipo B

La difficile cura dei pazienti con epatite cronica HBV correlata

appunti del dott. Claudio Italiano

Quando la terapia con interferone ha fallito oppure non è indicata, allora l’epatologo ricorre ad altri farmaci, nella fattispecie agli analoghi nucleosidici. Il loro impiego trova razionale nel fatto che il virus dell’epatite B, per reduplicarsi, necessita di copiare il suo DNA virale, previo impiego dei nucleosidi che, come dei “mattoncini”, costruiscono la nuova catena del DNA. Ebbene, se al posto dei nucleosidi si incorporano degli analoghi, allora la reduplicazione del DNA si blocca.
I principali analoghi nucleosidici sono:
a) Lamivudina
b) Aciclovir
c) Ganciclovir
d) Penciclovie
e) Adefovir dipivoxil
f) entecavir

 

Analoghi nucleosidici

Lamivudina

La lamivudina o 3TC (enantiomero della 2'-desossi-3'-tiacitadina) appartiene alla famiglia degli inibitori nucleosidici che possiedono la struttura negativa non naturale L-enantiomerica. Lamivudina, formula chimicaQuesto composto, somministrato per os, è un profarmaco inattivo che si attiva nella cellula, quando è convertito nella forma trifosforilata. In molti studi in vitro si è visto che il farmaco attivato è un potente inibitore della trascrittasi inversa dell'HBV. La lamivudina 5'-trifosfato è un inibitore competitivo dell'incorporazione della desossicitadina (dCTP) nel DNA virale e la sua incorporazione provoca la terminazione della catena di acido nucleico in fase di allungamento. Fortunatamente si è anche visto che la lamivudina 5'-trifosfato è un cattivo substrato delle DNA polimerasi del nucleo e del mitocondrio, il che giustifica il suo buon profilo di sicurezza. I primi studi clinici hanno evidenziato che la lamivudina per os data da 4 a 12 settimane è ben tollerata e dà una rapida e importante inibizione della replicazione dell'HBV Tuttavia questi studi hanno anche stabilito che la risposta è transitoria e che quasi tutti i pazienti hanno una recidiva della viremia dopo la fine della terapia. Meno del 10% dei pazienti trattati hanno siero-convertito l'HBeAg.
Studi sulla cinetica dell'eliminazione del virus in corso di lamivudina hanno previsto che un trattamento prolungato da 1 a 5 anni è necessario per eliminare l'infezione in modo efficace. Tuttavia si sa dall'esperienza in vivo con l'HIV e con l'HBV che l'utilizzo prolungato della lamivudina può causare lo sviluppo di mutazioni virali che conferiscono resistenza al farmaco. L'HBV ha un elevato tasso di turnover virale e la sua polimerasi è molto suscettibile agli errori, in particolare la componente della trascrittasi inversa. La mutazione più comune che dà resistenza alla lamivudina è una mutazione puntiforme specifica del motivo altamente conservato tirosina-metionina-aspartato-aspartato (YMDD) della polimerasi virale, in cui un residuo di metionina è sostituito da una valina o un'isoleucina. La stessa mutazione è stata identificata nel motivo YMDD della trascrittasi inversa dell'HIV e conferisce anche a questo virus resistenza alla lamivudina. L'emergere di mutanti YMDD nel contesto della terapia con lamivudina provoca una riduzione dell'attività terapeutica antivirale. Tuttavia i livelli dell'HBV DNA e delle transaminasi sono tipicamente inferiori in presenza del virus mutante rispetto a quello selvaggio. Quindi la variante YMDD sembra avere minor capacità replicativa ed è potenzialmente meno dannosa per gli epatociti rispetto al ceppo selvaggio.
Un certo numero di studi ha esaminato la terapia a lunga durata con lamivudina. Due studi controllati con placebo sulla somministrazione continua di lamivudina per 1 anno a pazienti con infezione cronica hanno dimostrato un sostanziale beneficio. Uno studio è stato condotto in Asia e l'altro negli Stati Uniti. La lamivudina è stata ben tollerata e la risposta antivirale, definita come siero-conversione dell'HBeAg e negativizzazione dell'HBV DNA all'ibridizzazione, è stata osservata nel 16 e 17% dei pazienti che hanno ricevuto il farmaco attivo, rispettivamente nello studio asiatico e in quello americano, rispetto al 4 e al 6% di quelli che hanno ricevuto il placebo. Questi studi hanno anche dimostrato una percentuale di perdita dell'HBeAg del 32% circa, simile a quella osservata con la terapia interferonica. La perdita dell'HBsAg è stata osservata solo in 1 paziente (2%) trattato con lamivudina nello studio degli Stati Uniti. Il miglioramento istologico, definito come riduzione dell'indice necroinfiammatorio di Knodell di almeno 2 punti, si è visto nel 56 e 52% dei pazienti trattati e nel 25 e 23% dei controlli. Risultati analoghi sono stati riportati in uno studio internazionale. Aumentare la durata della terapia può migliorare la risposta.124 Un limite di questi studi è l'utilizzo dei test di ibridizzazione, il cui limite inferiore di rilevamento è di 106-107 genomi/ml. Molti dei pazienti con apparente negativizzazione della viremia avevano invece quantità di virus determinabili con test più sensibili. Questi trial hanno dimostrato, nelle due popolazioni dell'Asia t degli Stati Uniti, effetti simili del trattamento con lamivudina, a contrario dell'interferone, i cui effetti benefici sembravano confinati ai pazienti non asiatici. L'unico fattore indipendente predittivo di sieroconversione dell'HBeAg è il livello di transaminasi pretrattamento. La sieroconversione si è verificata nel 64, 26 e 5% dei pazienti con ALT pretrattamento maggiori di 5 volte, da 2 a volte e meno di 2 volte la norma, rispettivamente. Questi da suggeriscono che, come con l'interferone-alfa, una buona risposi antivirale alla terapia con lamivudina dipende dalla risposta immunogena endogena all'HBV. Inoltre la lamivudina può non essere efficace sul cccDNA, lo stampo per la trascrizione dell'RNA pregenomico. I buoni risultati dimostrati in questi studi si verificano a spesa dell'induzione di un virus mutante resistente. La mutazione più comune colpisce il motivo YMDD del dominio catalitico de polimerasi e causa la sostituzione di una metionina con una valina (M552V) o un'isoleucina (M552I). La mutazione M552V è frequentemente associata a un'altra mutazione in una regione monte, che risulta nella sostituzione di una leucina con una metionina (528M). I mutanti lamivudina-resistenti sono stati individuati nel 14 e 32% dei pazienti alla fine di un anno di terapia, rispettivamente negli studi asiatico e americano. La resistenza si manifesta in genere come ricomparsa dell'infezione, definita come ricomparsa dell'HBV DNA nel siero dopo un'iniziale scomparsa. La maggior parte dei pazienti continua ad avere livelli di HBV DNA e ALT più bassi rispetto ai valori pretrattamento, fenomeno attribuito alla ridotta idoneità dei mutanti. Quindi è necessario un follow-up più lungo per determinare il significato clinico a lungo termine delle varianti resistenti alla lamivudina. Le attuali raccomandazioni sono di trattare con lamivudina fino alla perdita dell'HBeAg, con o senza formazione di anti-HBe. Si spera che la perdita dell'HBeAg si verifichi prima dello sviluppo della resistenza, anche se sfortunatamente in molte persone questo non accade. Dato che il rischio di sviluppare resistenza alla lamivudina è notevole in pazienti sottoposti a terapia prolungata, bisogna fare attenzione prima di iniziare la terapia in pazienti con epatopatia istologica lieve, anche in presenza di replicazione virale attiva. Non è chiaro se la lamivudina va continuata nei pazienti che sviluppano resistenza. Nuove terapie in via di sviluppo sembrano essere efficaci contro le varianti resistenti. Tuttavia è ancora oggetto di dibattito se questi farmaci dovranno essere usati in sequenza (per esempio la lamivudina, un altro nucleosidico o l'interferone in prima battuta, seguito da un farmaco diverso quando il primo non sia efficace) o se diversi farmaci vanno dati in combinazione fin dall'inizio.
 

Famciclovir

Altri potenziali candidati alla terapia dell'infezione da HBV sono stati identificati nel gruppo degli analoghi aciclici della desossiguanosina, originariamente sviluppati per trattare le infezioni da herpesvirus. Questi farmaci comprendono l'aciclovir, il ganciclovir e il penciclovir (la cui forma orale è il famciclovir), attivi contro la DNA polimerasi DNA-dipendente degli herpesvirus. La maggior esperienza clinica sull'infezione da HBV riguarda il fam¬ciclovir. Esso può effettivamente ridurre la viremia nei pazienti con infezione cronica e in quelli sottoposti a trapianto di fegato, anche se l'efficacia clinica globale è inferiore a quella della lamivudina. Esiste un certo numero di mutazioni associate a resistenza al famciclovir. La maggior parte è raggruppata nella regione del dominio B della polimerasi (diversamente del domino C che contiene il motivo YMDD associato a resistenza alla lamivudina), ma ci sono altre mutazioni sparse lungo il dominio della polimera-si/trascrittasi inversa. Inoltre ci sono alcune varianti, associate al famciclovir, con mutazioni nel dominio C, che conferiscono resistenza crociata al famciclovir e alla lamivudina, ma non sono quelle più frequenti. Data la potenza relativamente scarsa del famciclovir (una riduzione del DNA virale di circa 1 log rispetto a 2 o 3 log osservati per la lamivudina) e il costo associato alla somministrazione di 1.5 g/die di farmaco, è improbabile che il famciclovir diventi la terapia di prima scelta dell'infezione da HBV.

Adefovir dipivoxil

L'adefovir dipivoxil è il profarmaco orale di un analogo nucleoti-dico monofosfato aciclico (9-2-fosfonilmetossietil-adenina [PMEA]). Il farmaco attivo è un inibitore selettivo di molte specie di polimerasi e trascrittasi inverse virali e ha attività antivirale ad ampio spettro contro retrovirus, hepadnavirus e herpesvirus. Somministrato per bocca, l'adefovir dipivoxil inibisce le trascrittasi inverse dell'HIV e dell'HBV È di rilievo che il farmaco sia in grado di inibire l'attività enzimatica sia del ceppo selvaggio che dei mutanti YMDD di entrambi i virus.
Studi sull'utilizzo dell'adefovir nel trattamento dell'infezione da HIV hanno dimostrato un profilo di tossicità giudicato inaccettabile dai revisori della FDA. La tossicità consiste in insufficienza renale e frequente sviluppo di ipofosfatemia. Tuttavia, le dosi utilizzate per l'HIV sono decisamente superiori a quelle per l'HBV. Trial clinici di fase II sull'adefovir (a 5, 30 e 60 mg/die) nell'epatite B hanno dimostrato un effetto antivirale dose-dipendente, associato a un'aumentata percentuale di sieroconversione dell'HBeAg rispetto ai controlli con placebo.133 In uno studio su 15 pazienti con 30 mg/die di adefovir per 12 settimane la riduzione dell'HBV DNA è stata di 4.1 log. Studi in vitro hanno dimostrato un'attività inibente sinergica di adefovir e lamivudina o famciclovir rispetto al DHBV e si è visto, inoltre, che l'adefovir è attivo contro diversi ceppi di HBV resistenti sia alla lamivudina che al famciclovir. Ulteriori trial clinici su larga scala sono in corso per valutare la sicurezza e l'efficacia dell'adefovir. In ogni caso l'adefovir sembra essere un agente terapeutico promettente, con nuove caratteristiche di resistenza, che non si sovrappongono a quelle di altri farmaci per l'HBV In un'iniziale serie di pazienti sottoposti a trapianto epatico, l'adefovir si è dimostrato efficace contro i mutanti resistenti alla lamivudina.136 L'adefovir sopprime la replicazione anche in pazienti con coinfezione HBV/HIV, molti dei quali sono lamivudina-resistenti. Sono attualmente in corso studi sulla monoterapia con adefovir e sulla combinazione lamivudina/adefovir in pazienti mai trattati o resistenti alla lamivudina.

Entecavir

L'entecavir (lS-[lalfa, 3alfa, 4 beta-2-amino-l,9-didro-9[4-idrossi-3-idros-simetil-2-metileneciclopentil]-6H-purin-6-one) (BMS-200475) è unanalogo carbociclico della desossiguanosina con potente attività contro gli herpes e gli hepadnavirus.


Per approfondire il tema delle epatiti:

Aumento transaminasi
Prove di funzionalità epatica
Aumento della bilirubina
Epatiti e manifestazioni artritiche
Epatite B
Vaccinazione per l'epatite B
La ripresa dell'infezione da HBV nei portatori di HbsAg ed in corso di terapie
Interpretazione dei marcatori di epatite B e l'infezione cronica da HBV
La terapia delle epatiti croniche

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