Tossine batteriche ed eziopatogenesi della diarrea

Tossine batteriche ed eziopatogenesi della diarrea

appunti del dott. Claudio Italiano

Le malattie acute gastrointestinali costituiscono il secondo gruppo nosologico per frequenza nel mondo, dopo le infezioni respiratorie acute delle prime vie aeree, con forme che variano da lievi disturbi durante le vacanze, a malattie gravemente disidratanti che possono essere fatali in poche ore. Nei bambini sotto i 5 anni d'età ha un tasso di incidenza di 2-3 episodi per bambino l'anno nei Paesi industrializzati e fino a più di 10-18 episodi per bambino l'anno nei Paesi in via di sviluppo. In Asia, Africa e America Latina le malattie diarroiche acute non sono solo una delle principali cause di morbilità nei bambini (con un miliardo di casi stimati all'anno), ma anche la principale causa di mortalità, essendo responsabili di 4-6 milioni di morti all'anno, ossia di un tragico totale di 12600 morti al giorno. In alcune aree, più del 50% delle morti in età infantile è direttamente riferibile a malattie acute diarroiche; le malattie gastrointestinali, inoltre, contribuendo alla malnutrizione e quindi riducendo la resistenza agli altri agenti infettivi, possono essere fattori indiretti di un numero di malattie di gran lunga maggiore.

 

La vasta gamma di manifestazioni cliniche osservate nelle malattie acute gastroenteriche trova riscontro nella grande varietà di agenti infettivi che possono causare queste forme morbose, che comprendono virus, batteri e patogeni parassiti. In questo capitolo saranno discussi i meccanismi che consentono ai patogeni gastrointestinali di causare malattia, saranno analizzati i meccanismi di difesa dell'ospite e sarà delineato l'approccio diagnostico-terapeutico dei pazienti affetti da sindromi diarroiche acute. Nei capitoli successivi verranno presi in considerazione i singoli microrganismi.

MECCANISMI PATOGENETICI DI VIRULENZA

I patogeni enterici hanno sviluppato molteplici strategie allo scopo di superare le difese dell'ospite; la comprensione dei fattori di virulenza utilizzati da questi microrganismi è importante nella diagnosi e nel trattamento delle forme cliniche.
 

Carica batterica

ameba con pseudopodi, cioè le estroflessioni del citoplasma Il numero di microrganismi che deve essere ingerito per causare malattia varia considerevolmente da specie a specie. Per Shigella, Escherichia coli enteroemorragico, Giardia lamblia o Entamoeba sono sufficienti da 10 a 100 batteri o cisti per produrre l'infezione, mentre per Vibrio cholerae devono essere ingeriti per via orale da IO5 a IO8 microrganismi. La carica batterica necessaria per l'infezione varia notevolmente per le salmo-nelle, dipendendo dalla specie, dall'ospite e dal cibo vettore. La capacità del microrganismo di superare le difese dell'ospite ha implicazioni importanti sulla trasmissione; Shigella, Escherichia coli enteroemorragico, Entamoeba e Giardia possono trasmettersi mediante contatto diretto interpersonale, mentre Salmonella, in alcune circostanze, deve moltiplicarsi per parecchie ore all'interno di un cibo prima di raggiungere una dose infettante.
 

Adesione

Molti batteri devono aderire alla mucosa gastrointestinale quale fase iniziale del processo patogenetico; quindi i microrganismi in grado di competere con la normale flora intestinale e di colonizzare la mucosa hanno un importante vantaggio al fine di poter determinare la malattia. Le proteine specifiche della superficie cellulare coinvolte nell'adesione dei batteri alle cellule intestinali sono importanti fattori di virulenza. Vibrio cholerae, per esempio, aderisce all'orletto a spazzola degli enterociti dell'intestino tenue attraverso adesine specifiche di superficie, compresi il pilo correlato alla tossina e altri fattori di colonizzazione accessori. E. coli enterotossigeno, che causa diarrea acquosa, produce una proteina di adesione denominata antigene del fattore di colonizzazione che è necessaria per la colonizzazione delle porzioni superiori dell'intestino tenue da parte del microrganismo prima della produzione di enterotossina. E. coli enteropatogeno, agente eziologico della diarrea nei bambini, ed E. coli enteroemorragico, responsabile della colite emorragica e della sindrome uremico-emolitica, producono fattori di virulenza che consentono al microrganismo di aderire all'orletto a spazzola dell'epitelio intestinale e di attraversarlo.
 

Produzione di tossine

La produzione di una o più esotossine è importante nella patogenesi delle malattie causate da numerosi microrganismi enterici. Tali tossine comprendono: le enterotossine, le quali causano diarrea acquosa agendo direttamente sui meccanismi secretori della mucosa intestinale; le citotossine, che determinano la distruzione delle cellule della mucosa e quindi una diarrea infiammatoria; le neurotossine, che agiscono direttamente sul sistema nervoso centrale o periferico. L'enterotossina paradigmatica è la tossina del colera, una proteina etero-dimerica composta da una subunità A e da cinque subunità B. La subunità A possiede l'attività enzimatica della tossina, mentre il pentamero delle subunità B lega l'intera tossina al recettore di superficie dell'enterocita, il ganglioside GM. Dopo che l'olotossina si è legata, un frammento della subunità A viene traslocato (attraverso la membrana della cellula eucariotica) nel citoplasma, dove catalizza la ribosilazione ADP di una proteina GTP-legante e determina l'attivazione persistente dell'adenilatociclasi. Il risultato finale è un aumento dell'AMP ciclico nella mucosa intestinale, che determina l'incremento della secrezione di ioni cloro e la diminuzione dell'assorbimento del Na+, con conseguente perdita di liquidi e produzione di diarrea. Ceppi enterotossigeni di E. coli possono produrre una tossina, chiamata enterotossina termolabile, che è simile alla tossina del colera e determina diarrea secretoria attraverso lo stesso meccanismo. Altri ceppi enterotossigeni di E. coli possono sintetizzare, in alternativa, enterotossina termostabile che determina diarrea mediante attivazione della guanilatociclasi e conseguente aumento del GMP ciclico intracellulare. Alcuni ceppi di E. coli enterotossici producono sia la tossina termostabile sia quella termolabile. Le citotossine batteriche, al contrario, distruggono le cellule della mucosa intestinale e producono la sindrome dissenterica, con feci emorragiche con-tenenti cellule infiammatorie. I patogeni enterici che producono queste citotossine comprendono: Shigella dysenteriae di tipo 1, Vibrioparahaemolyticus e Clostridium difficile. S. dysenteriae di tipo 1 ; i ceppi di E. coli che producono ia tossina Shiga, a loro volta, producono potenti citotossine e sono stati associati a epidemia di coliti emorragiche e sindromi uremico-emolitiche. Di solito le neurotossine sono prodotte dai batteri al di fuori dell'ospite perciò causano l'esordio della sintomatologia subito dopo l'ingestione. Ti questi sono incluse la tossina stafilococcica e la tossina prodotta da Bacilli cereus, che agiscono a livello del sistema nervoso centrale inducendo il vomito. Invasione La dissenteria può essere causata non soltanto dalla produzione delle citotossine, ma anche dall'invasione batterica e dalla distruzione delle cellule della mucosa intestinale. Le infezioni dovute a Shigella e a E. a enteroinvasivo, per esempio, sono caratterizzate dall'invasione delle celi; le epiteliali mucose, dalla moltiplicazione intraepiteliale e dalla successiva diffusione alle cellule adiacenti. Salmonella causa diarrea infiammatoria mediante invasione della mucosa intestinale, ma non è generalmente associata alla distruzione degli enterociti o con la sindrome clinica compie: della dissenteria. Salmonella typhi e Yersinia enterocolitica possono penetrare attraverso la mucosa intestinale integra, moltiplicarsi all'interno delle ce lule delle placche del Peyer e dei linfonodi intestinali e quindi diffonder attraverso il torrente ematico determinando la febbre tifoide, una sindrome caratterizzata da febbre, cefalea, bradicardia relativa, dolore addominali splenomegalia e leucopenia.
 

DIFESE DELL'OSPITE

Dato l'enorme numero di microrganismi ingeriti con ogni pasto, è evidente che l'ospite normale deve combattere il costante afflusso di potenziali patogeni enterici. Lo studio di infezioni in pazienti con alterazione di questi meccanismi di difesa ha condotto a una maggiore comprensione della serie di meccanismi attraverso i quali l'ospite normale può proteggere se stesso n confronti della malattia.
 

Flora normale

II gran numero di batteri che costituisce la normale flora microbica dell'intestino rappresenta un'importante difesa dell'ospite, prevenendo la colonizzazione a opera di potenziali patogeni enterici. Le persone con un numero ridotto di batteri intestinali, come i bambini che non hanno ancora sviluppato una normale colonizzazione enterica, oppure i paziente che ricevono antibiotici, sono esposti a un rischio significativamente maggiore di sviluppare infezioni ad opera di patogeni enterici. Altrettanto in portante, oltre al numero di microrganismi presenti, è la composizione del flora intestinale; più del 99% della normale flora del colon è rappresenti: da batteri anaerobi e il pH acido e gli acidi grassi volatili prodotti da questi organismi sembrano costituire un elemento critico nella resistenza alla coIonizzazione. Acidità gastrica II pH acido dello stomaco è una barriera importante nei confronti dei patogeni enterici; in pazienti sottoposti a resezione gastrica o acloridrici per altre ragioni è stata osservata un'aumentata frequenza di infezioni ad opera di Salmonella, Giardia lamblia e di vari elminti. La neutralizzazione dell'acido gastrico con antiacidi o anti-H, - come a> comunemente nella gestione dei pazienti ospedalizzati - aumenta analoga mente il rischio di colonizzazione enterica. Inoltre, alcuni microrganismi possono sopravvivere all'estrema acidità dell'ambiente gastrico: i rotaviri per esempio, sono altamente stabili nell'ambiente acido.
 

Motilità intestinale

La normale peristalsi è il meccanismo principale di eliminazione dei batteri dalla parte prossimale dell'intestino tenue. Quando .viene compromessa la motilità intestinale, per esempio in seguito a tratta-mento con oppiacei o con altri farmaci antiperistaltici, in caso di alterazioni anatomiche o stati di ipomobilità, la frequenza di crescita batterica e infezioni intestinali sostenute da enterobatteri aumenta notevolmente. Alcuni pazienti con infezione da Shigella trattati con difenossilato idrocloruro associato ad atropina presentano un prolungamento del periodo febbrile e dell'eliminazione dei batteri; inoltre, nei pazienti trattati con oppiacei per lievi gastroenteriti da Salmonella si osserva una maggiore frequenza di setticemia rispetto ai casi non trattati con oppiacei.
 

Immunità

Sia la risposta immunitaria cellulo-mediata che la produzione di anticorpi svolgono un ruolo importante nella protezione dalle infezioni enteriche. L'ampio spettro di infezioni gastrointestinali virali, batteriche, parassitarie e fungine in pazienti con AIDS sottolinea l'importanza dell'immunità cellulo-mediata nel proteggere da questi patogeni. Anche l'immunità intestinale umorale è importante ed è costituita sia da IgG e da IgM sistemiche sia da IgA secretorie. Il sistema immunitario della mucosa può rappresentare la prima linea di difesa contro molti patogeni intestinali. Il legame degli antigeni batterici alla superficie luminale delle cellule M dell'intestino tenue distale e la successiva presentazione degli antigeni al tessuto linfoide subepiteliale conducono alla proliferazione dei linfociti sensibilizzati. Questi linfociti passano in circolo e colonizzano tutte le mucose dell'organismo sotto forma di plasmacellule secernenti IgA.
 

Cause genetiche

II meccanismo alla base delle variazioni genetiche in soggetti suscettibili rimane sconosciuto. Nelle persone di gruppo sanguigno 0 si rileva un incremento della suscettibilità a colera, shigellosi e infezioni sostenute da norovirus. Un polimorfismo nel gene codificante per IL-8 è associato all'incremento del rischio di diarrea da E. coli enteroaggregativo.

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