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 TROMBOCITEMIA
ESSENZIALE
appunti
del dott.
Claudio Italiano oppure
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di ematologia
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.
Definizione.
 La
Trombocitemia Essenziale è una malattia clonale della cellula staminale
emopoietica (cioè la cellula del midollo da cui derivano tutte le
cellule mature che circolano nel sangue: globuli rossi, globuli bianchi,
piastrine). E' caratterizzata da una proliferazione persistente ed
incontrollata della linea piastrinopoietica, cioè la linea midollare
che produce le piastrine. Appartiene alla categoria delle malattie
mieloproliferative croniche Philadelphia-negative, come la Policitemia
Vera e la Mielofibrosi Primaria.È una forma morbosa caratterizzata
dalla proliferazione neoplastica prevalentemente, ma non
esclusivamente, della linea megacariocitica del midollo, cui corrisponde
la presenza nel sangue periferico di un rilevante e persistente aumento
delle piastrine, al quale nelle fasi iniziali si può associare un
incremento, a vero dire proporzionalmente più moderato, sia dei
globuli rossi che di quelli bianchi. La sua autonomia nosografica è
tuttavia contestata da alcuni Studiosi che considerano la malattia
come una semplice varietà della LMC o della policitemia vera.
Epidemiologia.
La
malattia si osserva per lo più al di là dei 50 anni.
In Europa l'incidenza della trombocitemia essenziale è di circa 0,3-1
caso ogni 100.000 abitanti per anno. E’ molto rara e non mostra
predilezione di sesso.
.
Eziologia.
La sua eziologia,
al pari di quella di tutti i processi mielo- e
linfoproliferativi, è in
via di definizione.
La sua essenza consiste nella proliferazione continua, atipica e
afinalistica dei megacariociti, assimilabile a quella di altre filiere
cellulari. La
Trombopoietina, il più
importante regolatore della magacariopoiesi e della produzione
piastrinica, sembra giocare un ruolo nella trombocitemia. La sua azione
stimolante avviene sia a livello della cellula staminale che delle
piastrine. Queste ultime infatti posseggono il recettore della
trombopoietina chiamato c-mpl. In condizioni normali la concentrazione
plasmatica di trombopoietina è inversamente proporzionale al numero
delle piastrine ed alla massa megacariocitaria: ciò consente alle
piastrine di mantenersi entro valori normali in tutte le condizioni. I
pazienti con piastrinosi da trombocitemia essenziale hanno valori di
trombopoietina normali o moderatamente aumentati. Tale eccesso di
trombopoietina sembra maggiormente correlato ad un difetto del suo recettore piastrinico, c-Mpl (ridotto nella TE), più che ad una
iperproduzione autonoma di trombopoietina. Mutazioni del gene della
trombopoietina sono state identificate solamente nelle forme di
trombocitemia familiare. Nel 2005 è
stata identificata la presenza di una mutazione somatica del gene Janus
Kinase 2 (JAK2) nella trombocitemia essenziale, nella
policitemia vera e nella mielofibrosi primaria. Da tale mutazione
consegue un'aumentata attività della proteina tirosin-chinasica JAK2.
Eritropoietina e trombopoietina, dopo essersi legate al recettore di
membrana, utilizzano un sistema di chinasi dette JAK
e STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription) per
la traduzione del segnale all'interno del nucleo. Esistono 4 proteine
JAK: Jak1, Jak2, Tyc2, espresse ubiquitariamente, e Jak3 espressa solo
nelle cellule mieloidi e linfoidi. La mutazione JAK2 V617F è presente
nella metà circa dei pazienti affetti da trombocitemia essenziale. Non
è mai stata rilevata in soggetti sani o in pazienti con trombocitosi
secondaria, come abbiamo recentemente documentato su una serie di
soggetti seguiti presso la nostra Clinica. Lo studio della mutazione,
oltre a spiegare la malattia, è oggi un utile parametro diagnostico.
Infatti, la valutazione della mutazione è stata introdotta nella
recente proposta WHO (World Health Organization) per la classificazione
delle malattia mieloproliferative croniche. Molti studi stanno valutando
l’impatto prognostico della mutazione JAK2 in ambito clinico
.
Diagnosi
La
diagnosi si incentra sulla dimostrazione di un elevato tasso di
piastrine circolanti (oltre il milione) e sul reperto midollare della
iperplasia megacariocitica.
Criteri
WHO (2007) per la diagnosi di trombocitemia essenziale
:
-
Piastrine
> 450 x 109/L
-
Proliferazione
prominente megacariocitaria
-
Esclusione
di policitemia vera, mielofibrosi primitiva o idiopatica, leucemia
mieloide cronica, mielodisplasia
-
Mutazione
JAK2 (V617F) o altre anomalie clonali; se assenti escludere cause
secondarie (infiammazione, infezione, neoplasia)
All'esame dello striscio di sangue periferico
colorato con i comuni coloranti per ematologia si notano degli ammassi
piastrinici anche grossolani, mentre per quel che riguarda le piastrine
isolate spicca talora l'estrema va-riabilità della loro forma (poichilocitosi)
e della loro grandezza (anisocitosi) con presenza di piastrine giganti.
Le manifestazioni principali dell'affezione si lasciano correlare
direttamente all'abnorme elevazione del tasso piastrinico, molti autori
preferiscono trattarne a parte, in appendice alle sindromi
mieloproliferative.
Il
numero dei globuli bianchi, specie negli stadi iniziali della malattia,
può essere moderatamente aumentato: abituale è il riscontro di livelli
compresi fra le 10 e le 15 mila unità/mm3. Valori superiori sono
piuttosto rari. Come nella policite-mia vera e nella mielofibrosi
idiopatica la fosfatasi alcalina leucocitaria risulta normale o
aumentata, a differenza di quanto avviene nella LMC, in cui è
costantemente ridotta o affatto assente. Parimenti costantemente
negativa è la ricerca del cromosoma Phx.
All'esame dell'aspirato midollare,
generalmente ricco di frustoli, si nota un'iperplasia che, per quan¬to
diffusa alle tre linee cellulari, interessa in maniera di gran lunga
prevalente quella megacariocitica i cui rappresentanti appaiono
aumentati di numero e di grandezza in tutte le fasi della loro
maturazione. In rapporto all'esaurimento delle riserve marziali si potrà
apprezzare nel midollo un'iperplasia del tessuto eritropoietico con
blocco maturativo degli eritroblasti, che non fa ovviamente parte del
quadro basale della malattia.
Clinica.
I
disturbi che il più delle volte conducono il paziente dal medico sono
rappresentati dalla comparsa di emorragie che possono
essere gravi, persistenti o periodiche e possono interessare le mucose
dell'apparato digerente, di quello genito-urinario e la mucosa nasale;
essere il più delle volte spontanee o manifestarsi dopo interventi
operatori anche banali, come semplici estrazioni dentarie o dopo
piccole ferite accidentali. In una percentuale inferiore di casi sono
invece i fatti
trombotici spesso migranti che
allarmano il paziente; ma, superata la fase iniziale, fatti trombotici
e fenomeni emorragici possono coesistere. I rapporti fra emorragie e
presenza di livelli piastrinici abnormemente elevati sono controversi:
se il numero delle piastrine circolanti è inferiore al milione/mm3
— e ciò è tanto più vero quanto maggiore è la distanza da questo
limite — la manifestazioni emorragiche mancano o sono affatto
modeste; mentre quando il numero supera il milione diventano pressoché
obbligatorie. È ovvio
che quando le emorragie si ripetono con particolare frequenza e le
perdite di sangue sono considerevoli si costituisca a lungo andare un quadro anemico che
avrà tutti gli attributi morfologici e biochimici delle anemie
ferrocarenziali.
Le
trombosi venose
interessano prevalentemente
il sistema venoso superficiale e profondo, ma non risparmiano
neppure quello arterioso: i vasi arteriosi più frequentemente colpiti
sono le coronarie e le arterie cerebrali. Obiettivamente
si può apprezzare una splenomegalia che
di solito non è di rilevante entità. Può esistere lieve epatomegalia,
mentre sono regolarmente assenti linfoadenomegalie.
Il reperto ematologico più significativo è costituito dallo abnorme
incremento del numero delle piastrine che
il più delle volte superano il milione/mm3
per
giungere sino a 34 milioni e anche più. Livelli del genere non si
riscontrano in alcun esempio di iper-piastrinosi secondaria o
sintomatica.
La prognosi è in funzione del livello
piastrinico che si riesce ad assicurare con la terapia: con
concentrazioni intorno alle 700.000 unità/mm3 la sopravvivenza è buona
e le complicazioni rare. Con livelli superiori al milione l'incidenza
delle complicazioni emorragiche e trombotiche è notevole.
Terapia
Obiettivo della terapia è pertanto quello di
man-tenere il tasso piastrinico al di sotto di 700.000: a tale scopo i
farmaci più comunemente impiegati sono il busulfano e l’idrossiurea,
L'idrossiurea (Oncocarbide, Teofarma, capsule da 500 mg) è un
farmaco chemioterapico antimetabolita largamente impiegato nella terapia
della trombocitemia essenziale. In genere si somministra alla dose
iniziale di 2 o 3 capsule al giorno. Una volta raggiunta la risposta, la
dose va modulata in base al valore delle piastrine. Consente un buon
controllo delle complicanze vascolari ed i pazienti godono di buona
qualità di vita. Il trattamento continuato con Oncocarbide si
accompagna di regola ad una certa macrocitosi, cioè ad un aumento del
volume dei globuli rossi (MCV).vale a dire gli stessi presidi medicamentosi usati nel trattamento della
leucemia mieloide cronica. Interferone.
L'alfa-interferone possiede attività antiproliferativa sulla linea
megacariocitaria. Il farmaco è efficace nella trombocitemia essenziale
con risposta ematologica nel 70-80% dei pazienti alla dose di 9 MU alla
settimana. I problemi legati all'impiego dell'alfa-interferone sono la
somministrazione sottocutanea (tre volte alla settimana) e gli effetti
collaterali, che impongono l'interruzione del trattamento nel 20-30%. Pipobromano.
Il pipobromano (Vercite, Abbott, compresse da 25 mg) è un
farmaco chemioterapico alchilante, attivo sia nella Policitemia Vera che
nella Trombocitemia essenziale. E’ in genere ben tollerato e
maneggevole. In
caso di iperpiastrinosi di grado eccezionalmente elevato si potrà fare
ricorso alla trombocito-aferesi che abbassa rapidamente il livello
piastrinico e riduce il pericolo delle emorragie e delle trombosi.
Controverso è l'impiego degli anticoagulanti (eparina e dicumarolici)
nel trattamento delle complicazioni trombotiche o ai fini della loro
prevenzione; più razionale invece l'impiego degli antiaggreganti
piastrinici (aspirina, ticlopidina e dipiridamolo).Anagrelide.
L'anagrelide è un agente che riduce il numero delle piastrine
mediante una soppressione selettiva della produzione piastrinica. Il
farmaco viene somministrato in modo continuativo per bocca a dosi
giornaliere variabili da 1 a 2 mg. L'anagrelide può avere effetti
collaterali, quali cefalea, ritenzione idrica, disturbi
gastrointestinali, cardiovascolari e neurologici. Particolare attenzione
deve essere posta nella scelta dei pazienti a cui somministrare tale
farmaco Controindicata la splenectomia perchè può avere effetto
opposto. consentire un miglior controllo del rischio trombotico.
Tuttavia, non tutti i pazienti con trombocitemia essenziale necessitano
subito di terapia. Questa va riservata ai pazienti ad alto rischio
vascolare. Si considera come risposta alla terapia l'ottenimento di un
valore di piastrine inferiore a 400.000/µL
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