Le amiloidosi, definizione, patogenesi

LE AMILOIDOSI

 

appunti del Claudio Italiano

DEFINIZIONE.

Le amiloidosi sono alterazioni del metabolismo e della conformazione delle proteine, nelle quali diverse proteine autologhe, tra loro non correlate, si aggregano in fibrille che si depositano nei tessuti, causando disfunzione degli organi interessati da questo processo. Fino ad oggi, sono stati classificati più di 20 tipi di amiloidosi sulla base delle diverse proteine che formano le fibrille di amiloide in vivo . La forma più frequente è rappresentata dall'amiloidosi AL, seguita dall'amiloidosi reattiva [2]. Fra le forme familiari, l'amiloidosi da transtiretina è la più comune, anche se in zone geografiche specifiche vi può essere la prevalenza di un tipo particolare.  Con il termine "amiloidosi"  non viene definita una singola entità clinica, bensì un insieme di malattie caratterizzate dalla deposizione di materiale proteico e differenziate su base biochimica. Esse hanno in comune la sede extracellulare della deposizione proteica; tali depositi mostrano un'affinità tintoriale eosinofila con le colorazioni tessutali standard, formano legami con il rosso Congo ed emettono una birifrangenza verde-mela alla visione al microscopio a luce polarizzata.

 

Altri aspetti comuni sono rappresentati dalla comparsa di metacromasia a contatto con il cristal-violetto e dall'evidenza, al microscopio elettronico di una serie di fibrille non ramificate di dimensioni comprese tra 75 e 100 A e, alla cristallografia a raggi X, di una configurazione trasversale di tipo crociato beta, a foglio pieghettato. Le suddette malattie differiscono, invece, nella natura biochimica dei depositi proteinici, nell'eziologia" delle patologie associate (neoplastica, infiammatoria, degenerativa, ereditaria), nel tropismo della deposizione proteica e nello spettro delle manifestazioni patologiche. Pertanto, come detto, l'amiloidosi non costituisce una singola malattia. bensì identifica una serie di condizioni morbose, che vanno dal rilievo incidentale di un deposito focale nel soggetto asintomatico all'interessamento generalizzato con grave colorazione del tessuto miocardico con rosso congo in caso di amiloidosiinsufficienza multiorgano.  Prima degli iniziali anni '70, si riteneva che la sostanza amiloide avesse una singola caratterizzazione chimica, nonostante il rilievo clinico della presenza di amiloidosi sistemica in alcuni pazienti con plasmocitoma ed in altri che presentavano una patologia infiammatoria cronica, quale tubercolosi, osteomielite, artrite reumatoide, spondilite anchilosante e morbo di Crohn. L'evento decisivo per la caratterizzazione fisico-chimica delle proteine amiloidi fu la scoperta che molte delle proteine non amiloidi, localizzate nel tessuto ricco di sostanza amiloide, potevano essere estratte con l'impiego di una soluzione fisiologica, mentre le fibrille amiloidi insolubili venivano solubilizzate per mezzo di soluzione acquose diluite e/o di agenti chemiotropici, quali urea e guanidina, isolate utilizzando la cromatografia a colonna e definite biochimicamente mediante analisi della sequenza aminoacidica. Pertanto, studiando i tessuti ricchi di sostanza amiloide e impiegando le suddette tecniche, è stato possibile identificare numerose differenti proteine amiloidi e precursori proteici, associati a sindromi cliniche o a malattie specifiche .Tutte le proteine amiloidogeniche monomeriche assumono in soluzione, come detto, una conformazione a foglio pieghettato di tipo beta e molte di esse si sono dimostrate in grado di formare in vitro fibrille insolubili del medesimo aspetto. Le riconosciute proprietà dei depositi amiloidi tessutali, quali il legame al rosso Congo, la resistenza alla proteolisi e l'insolubilità nelle soluzioni fisiologiche vengono direttamente attribuite alla presenza del suddetto ricorrente motivo strutturale. La formazione in vivo di tale strutturazione costituisco un processo estremamente complesso che richiede adeguate concentrazioni ioniche e la creazione di legami idrogeno tra numerose catene polipeptidiche monomeriche simili in presenza di elevate concentrazioni focali, oltre allo stabilirsi di interazioni molecolari con le innumerevoli componenti della matrice extracellulare. Inoltre, va rilevato che la maggior parte dei depositi amiloidi contiene una sieroproteina circolante di fase acuta, la cosiddetta componente P. Non esiste una classificazione clinica soddisfacente delle amiloidosi; una metodica classificativa prevede la suddivisione in tre forme sistemiche maggiori, AA, AL e ATTR: due forme localizzate maggiori, AP, e Ap e numerose forme eterogenee; per ognuna di queste forme esistono numerose varianti cliniche.

NOMENCLATURA E CLASSIFICAZIONE DELLE AMILOIDOSI

TIPO DI AMILOIDE

 

Amiloidosi sistemiche maggiori

AA

AL

Stati infiammatori cronici
a) infetti: tbc, osteomielite
b) non infettivi: artrite reumatoide giovanile, spondilite anchilosante, morbo di Crohn,
2) febbre mediterranea familiare
discrasia plasmacellulare, mieloma multiplo o forme idiopatiche
 

Amiloidosi localizzate maggiori

ATTR

A β2 M

A β

Varie polineuropatie familiari e cardiomiopatie
Dialisi cronica di durata > 8 anni
Morbo di alzheimer
Sindrome di Down
Cerebrale ereditaria, variante olandese
Emorragia cerebrale
 
 
Amiloidosi eterogenee

A Apo AI

A Gel

A cys

ASCR

A Cal

AANF

AIAPP

Polineuropatia familiare
Amiloidosi familiare
Emorragia cerebrale ereditaria
Malattia di Creutzfeldt-Jakob
Carcinoma midollare della tiroide
Amilioide atriale
Diabete mellito insulinomi
 
 

PATOGENESI E MANIFESTAZIONI CLINICHE.

Amiloidosi primitiva (AL). Tale forma è associata alla prima proteina amiloide definita biochimicamente, avente la medesima struttura della regione variabile della catena leggera delle immunoglobuline (proteina di Bence-Jones). Essa costituisce la forma più diffusa tra le amiloidosi sistemiche negli Stati Uniti ed è associata al plasmocitoma (20%) o alle discrasie plasmacellulari (80%), con interessamento di cute, tessuto sottocutaneo, tessuto nervoso, fegato, milza, cuore, rene e polmoni. Nell'ambito di un'ampia serie retrospettiva di pazienti con AL, circa il 50% manifestava quali sintomi di esordio astenia e calo ponderale; meno frequentemente, il quadro clinico comprendeva edemi periferici, dispnea, parestesie, vertigini, disfonia, porpora e dolore osseo (abitualmente correlato alle lesione ossee del plasmocitoma). L'esame obiettivo iniziale evidenziava epatomegalia ed edemi periferici in circa il 30% dei pazienti. Con minore frequenza veniva rilevata la presenza di ipotensione ortostatica, porpora, macroglossia, splenomegalia, papule, ecchimosi e linfoadenopatia. Tale quadro clinico consegue alla deposizione di sostanza amiloide a livello di organi e tessuti, con conseguenti aspetti disfunzionali. Esempi di quadri sindromici derivano dall'interessamento del tessuto nervoso e sono rappresentati dalla sindrome del tunnel carpale, dalla neuropatia periferica con parestesie delle dita della mano e del piede, e dalla disfunzione del sistema simpatico, caratterizzata da ipotensione ortostatica, impotenza, sudorazione alterata e sintomi gastrointestinali dovuti a interessamento del sistema nervoso autonomo. Altri quadri clinici si associano ad insufficienza cardiaca congestizia, che può presentarsi come scompenso prevalentemente destro per una cardiomiopatia restrittiva, secondaria a rigidità e mancata "compliance" della parete ventricolare e ispessimento del setto intraventricolare o, raramente, come scompenso biventricolare per una cardiomiopatia dilatativa. In entrambe le forme, si possono evidenziare disturbi della conduzione. E’ stato descritto, inoltre, un interessamento renale con presenza di albuminuria e piena evidenza di sindrome nefrosica, con esito in insufficienza renale progressiva a lenta evoluzione. Infine, va rilevato che traumi cutanei di minore entità possono dare origine ad ecchimosi e alla cosiddetta "porpora da pizzico" a causa dell'aumentata fragilità legata all'infiltrazione amiloide dei vasi di piccolo calibro.

segue Parte seconda : amiloidosi 2