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appunti del dott.
Claudio Italiano
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· identificare ogni volta che sia possibile l'agente eziologico; valutare lo stato degli organi emuntori; · valutare l'anamnesi patologica prossima e remota; valutare l'anamnesi farmacologica; · valutare le eventuali possibili interazioni; · ripartire adeguatamente le somministrazioni quotidiane, anche in termini di comodità e facilità d'assunzione; · individuare la via di somministrazione più adeguata al singolo paziente; · impiegare, quando possibile, l'antibiotico con il minore legame proteico e con scarsi effetti indesiderati; · impiegare il farmaco che abbia maggiori capacità di diffusione all'interno del tessuto, organo, apparato interessato dal processo infettivo. Per quanto riguarda il tessuto polmonare, in esso penetrano con maggiore facilità i seguenti chemioantibiotici: • molto bene: CAF, tetracicline, macrolidi, tiamfenicolo, metronidazolo, fluorochinoloni, trimetoprim, 5-fluocitosina, etambutolo: • Modestamente: beta-lattamici, fusidina; • scarsamente: polimixina-colistina, aminoglicosidi. In base alla minore o maggiore lipo- e idrosolubilità si può fare una distinzione: Idrosolubilì: Liposolubili: - penicilline; - sulfonamidi; - cefalosporine; - macrofidi; - tetracicline; - doxiciclina; - polimixina-colistina; - trimetoprim; - nitrofurantoina; - chinoloni; - vancomicina; - metronidazolo. -cicloserina. - rifampieina; - cloramfenicolo: - fusidina; - etambutolo. - isoniazide; 5-fluorocitosina. Infine, si può ricordare come la dieta possa influire sull'assorbimento dei chemioantibiotici, considerate anche le modificazioni fisiologiche dell'apparato digerente nell'anziano, dalla riduzione dell'eliminazione salivare all'iposecrezione degli enzimi digestivi, dal minor assorbimento di nutrienti alla ridotta motilità del colon. I chemioantibiotici con assorbimento gastroenterico maggiormente influenzati dal cibo sono: penicilline, macrolidi, novobiocina, rifampicina, tetracicline, isoniazide, rosoxacina, pefloxacina. Poiché in questo volume non è possibile disegnare un quadro completo del panorama dei farmaci antibatterici di vecchia e nuova generazione, seppure in ambito pneumologico in età geriatrica, ci si limiterà a discutere solo dei farmaci che, secondo il parere di chi scrive, trovano maggior impiego uniti a un maggior razionale d'uso, divisi per famiglie. PENICILLINE
In generale, si può affermare che il meccanismo d'azione delle diverse penicillineè simile tra loro, interferendo con la sintesi della parete batterica. Le pareti cellulari batteriche sono costituite da peptidoglicani, eteropolimeri che conferiscono stabilità meccanica. Nei Grani positivi la parete è spessa 50-100 molecole, mentre nei Gram negativi lo spessore è di sole 1-2 molecole. Le penicilline agiscono inibendo le transpeptidasi coinvolte nella sintesi delle pareti cellulari, ma anche legandosi ad altre proteine necessarie a conservare l'integrità cellulare. Le proteine sulle quali le penicilline agiscono, che sono presenti sulla membrana citoplasmatica. sono chiamate proteine leganti la penicillina. Spesso viene riferita una resistenza alla penicillina da parte di ceppi batterici. Tale resistenza si realizza attraverso uno dei tre seguenti principali meccanismi: • produzione di beta-lattamasi; • mutazione dei siti delle proteine leganti la penicillina; • incapacità di penetrare nel proprio sito d'azione. La resistenza alla penicillina non è in realtà molto diffusa: la polmonite da pneumococco, ad esempio, resistente alla penicillina, presenta un'incidenza inferiore all'1%. PENICILLINA G La penicillina G, capostipite delle penicilline, ha uno spettro antibiotico ridotto, agendo soprattutto contro cocchi Gram positivi (streptococchi beta-emolitici, pneumococchi, stafilococchi non penicillinasi produttori), alcuni cocchi Gram negativi e altri microrganismi che non interessano l'ambito pneumologico, come alcuni bacilli aerobi Gram positivi, leptospire e spirochete, actinomiceti. Farmacocinetica Assorbimento L'assorbimento da parte del tratto gastroenterico è rapido. ma la formulazione orale è idrolizzata dall'acidità gastrica, lasciando solo il 15-30% in grado di essere assorbito. Il picco di concentrazione serica ~ien,: raggiunto in 30 minuti. Il cibo è però in grado di rallentare l'assorbimento L'iniezione intramuscolare è assorbita altrettanto rapidamente: il picco di concentrazione è evidenziabile im 15-30 minuti. L'aggiunta di procaina ritarda l'assorbimento di 1-4 ore, con ritrovamento di farmaco nel siero per 1-2 giorni. Distribuzione La penicillina G diffonde nel liquido sinoviale pleurico, pericardico, ascitico, biliare, nel fegato, nella cute, nel polmone, nel rene, nei muscoli, nelle tonsille, nei seni mascellari, nella saliva, negli eritrociti. con difficoltà nell'osso, nell'occhio, nella prostata, nel SNC. In quest'ultimo caso, nonostante passi con difficoltà nel liquido cefalorachidiano, essa è sufficiente ad essere efficace nella maggior parte degli stati patologici. Si lega con le proteine plasmatiche per il 45-68%. Metabolismo. Circa il 16-30% della penicillina G viene metabolizzata a composti inattivi. Eliminazione .Viene escreta molto rapidamente dal rene, e ciò spiega la sua breve emivita di eliminazione (30 minuti-1 ora). Ovviamente l’insufficienza renale ne prolunga l'emivita. La penicillina viene escreta per 70% come tale e per la restante parte sotto forma di prodotti di degradazione. Il 10%, inoltre, è eliminato per filtrazione glomerulare e il 90% per secrezione tubulare. Controindicazioni e precauzioni Non ne è consigliato l'uso in pazienti con storia di ipersensibilità nota alle penicilline e alle cefalosporine o alla procaina, nei casi in cui si usi il farmaco associato a tale anestetico. Non ne è consigliato l'uso in presenza di insufficienza renale. Bisogna usare cautela in pazienti allergici, per non provocare un'allergia crociata e interrompere la terapia in casi di diarrea severa, che può indicare una colite pseudomembranosa. E’ necessario ricordare che l'emivita della penicillina può essere prolungata nell'anziano, considerata l'insufficienza renale che accompagna l'età geriatrica. Effetti collaterali Generalmente è un farmaco ben tollerato, se utilizzato a dosi non molto elevate e in assenza di insufficienza renale grave. L'effetto indesiderato più grave è la reazione allergica, che provoca shock anafilattico nel giro di pochi secondi dall'iniezione, cosa che impone una terapia immediata con adrenalina e corticosteroidi. La frequenza degli shock anafilattici è rara, tra 1/10 000 e 1/25 000; secondo alcuni autori si verifica un caso ogni 7 500 000 iniezioni. Tale reazione è dovuta all'azione di anticorpi IgE fissati sui basofili e diretti contro la penicillina. Effetti abbastanza frequenti sono nausea accompagnata da dolore epigastrico e tromboflebite conseguente all'iniezione intramuscolare. Effetti poco frequenti sono anemia emolitica e dermatite esfoliativa. Effetti infrequenti sono neuropatia, diarrea, vomito, leucopenia, eosinofilia, trombocitopenia, rash cutanei, artralgia, superinfezioni batteriche o micotiche, ascessi in sede iniettiva con necrosi tissutale, dolore venoso, occlusione arteriolare. Interazioni Con gli aminoglicosidi la penicillina ha un'azione sinergica, ma fisicamente e chimicamente sono incompatibili. Alte dosi di penicillina possono interferire con Fe5crezione renale di metotrexate. Il concomitante uso di FANS prolunga l'emivita della penicillina, sia perché questi competono con l'eliminazione urinaria, sia perché spiazzano la penicillina dai legami proteici. Il probenecid è in grado di bloccate-la secrezione tubulare della penicillina. Uso e somministrazione La penicillina G è un agente battericida attivo contro i microrganismi che non sviluppano penicillinasi, enzima che converte la penicillina ad acido penicilloico, inattivo. A scopo terapeutico è utilizzata da sola o in associazione con aminoglicosidi, imidazolici, clindamicina. La penicillina G è somministrata per lo più per via intramuscolare o endovenosa. In quest'ultimo caso va posta molta attenzione a che non vengano utilizzate formulazioni contenenti procaina, che somministrata ev causa arresto cardiaco. La posologia è molto variabile: a seconda della gravità dell'infezione si passa dalle 25 000 alle 500 000 UI/kg/die, divise in 6 dosi ogni 4 ore. Nei pazienti con creatinina clearance di 10-50 mL/min si deve usare una dose ridotta ogni 5 ore o ogni 12 ore; nei pazienti con creatinina clearance inferiore a 10 mL/min si deve passare a dosi minori in un maggior lasso di tempo. Preparazioni commerciali Benzilpenicillina benzatinica: * Wycillina A.P. fiale im 1200 000 UL 600 000 Ul. Benzilpenicillina benzatinica + benzilpenicillinapotassica + benzilpenicillina procainica: * Triwycillina fiale im 1200 000 UI (300 000 Ul per ogni penicillina), Penicillina G potassica: * Penicillina G Potassica fiale im 1000 000 UL Penicillina G sodica: * Penicillina G Sodica Farmitalia fiale im 1000 000 UL * Penicillina G Sodica ICAR fiale im osped 1000 000 UI. PENICILLINA V La penicillina V o fenossipenicillina è stabile al pH gastrico ed è quindi somministrabile per via orale. Ha uno spettro d'azione ridotto rispetto alla penicillina G. Farmacocinetica Viene assorbita nel duodeno nel 50-60% dei casi, con maggiore stabilità rispetto alla penicillina G. Si lega alle proteine plasmatiche per il 75-89%, diffonde come la penicillina G, per il 35-70% viene metabolizzata a composti inattivi. Viene eliminata nelle urine rapidamente, con un'emivita di 0.5-0.8 ore. Controindicazioni e precauzioni Non deve essere utilizzata in pazienti con ipersensibilità accertata verso le penicilline e le cefalosprine. Effetti collaterali Sono rappresentati da disturbi gastrointestinali, soprattutto nausea e lingua nigra. Uso e somministrazione Le indicazioni sono quelle della penicillina G, alla quale viene preferita quando è sufficiente il trattamento per via orale, tenuto conto della gravita della situazione. La posologia quotidiana è di 3-4.000.000 UL Aminopenicilline Le aminopenicilline sono stabili ad ambiente acido e hanno uno spettro più ampio rispetto alla penicillina G e V, che si estende ad alcuni bacilli Gram negativi. Comprendono un folto gruppo di composti, di cui l'ampicillina è il capostipite. AMPICILLINA L'ampicillina, aminopenicillina con un gruppo aminico con una catena laterale attaccata alla struttura base della penicillina, è in grado di penetrare meglio attraverso la membrana di molti batteri Gram negativi e ha un ampio spettro d'azione, dall'Haemophilus influenzae allo pneumococco. L'ampicillina viene comunque rapidamente distrutta dalla beta-lattamasi e non viene quindi consigliata per i ceppi di Haemophilus produttori di beta-lattamasi. Farmacocinetica Assorbimento. L'ampicillina è relativamente stabile alla secrezione acida dello stomaco ed è ben assorbita dal tratto gastroenterico dopo somministrazione orale. Il cibo può interferire con l'assorbimento, per cui è consigliabile assumerla 30 minuti dopo aver mangiato. Il picco di concentrazione serica si ottiene dopo 1-2 ore dall'assunzione orale e dopo 1 ora dall'assunzione per via intramuscolare. Distribuzione. La diffusione nei tessuti polmonari, nel liquido pleurico, nei seni mascellari, nelle secrezioni bronchiali, nelle tonsille è da definire ottima. Circa il 20% si lega alle proteine plasmatiche. Metabolismo Solo parzialmente viene metabolizzata dal fegato ad acido penicilloico. Eliminazione. L'elirninazione è prevalentemente renale, attraverso filtrazione glomerulare o secrezione tubulare. Circa il 30% della dose assunta oralmente e il 70% della dose assunta per via parenterale viene eliminato nelle urine entro 6 ore immodificato. L'emivita di eliminazione è normalmente di 1-1.5 ore, mentre nei pazienti coninstifficienza renale l'emivita può arrivare a 10-24 ore. Controindicazioni e precauzioni L'ampicillina deve essere vietata ai pazienti con ipersensibilità alle penicilline. Deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza renale e negli anziani, in dui è diminuita la secrezione tubulare. ELEMENTI DI FARMACOLOGIA La nausea e la diarrea costituiscono gli effetti indesiderati più comuni, seguiti di vomito, glossite, stomatite, colite pseudomembranosa, nefrite interstizil acuta, anemia, trombocitopenia, cosinofilia, leucopenia, dolore nel punto dell’inezione, rash eritematoso maculopapuloso, sovrinfezione batterica o fungina. Interazioni L'ampicillina può impedire l'assorbimento di altri farmaci a causa dell'effeitto sulla flora batterica intestinale. La contemporanea assunzione di allopurinolo può aumentare il rischio di rash. L'ampicillina può interferire con la e crezione tubulare di methotrexate, mentre la sua eliminazione può essere inibita dalla contemporanea assunzione di probenecid. Uso e somministrazione L'ampicillina trova indicazione in molte varietà di infezioni non solo polmonari, ma anche enteriche, biliari, urinarie, ecc. Il dosaggio dipende dalla gravità della patologia, dall'età del paziente e dalla funzione renale. L'ampicillina è generalmente somministrata per bocca (fino a 33.5 e al giorno), per via parenterale (500 mg im ogni 4-6 ore), per via endo~enoga lenta o per via intrapleurica. Preparazioni commerciali Ampicillina Pierrel fiale im o ev 1 g~ 500 mg, 250 mg; * Ampilisa capsule 500 mg, fiale im 250 mg, 500 mg, 1 g; * Ampiplus Simplex car~ule 250 mg, 500 mg, sciroppo 2.5%, 5%; * Amplital capsule 500 me. compresse 1 g, sospensione, fiale im 1 g, 500 mg; * Amplizer capu~C 500 mg, compresse 1 g, granulato 1 g; * Citicil capsule 500 mp, fiale im 500 mg; * Ibimicyn, fiale im 500 mg, 1 g; * Lampocillina fáe im ' g. * Pentrexyl fiale im o ev 1 g, 500 mg; * Platocillina capsule 2-50 me. In associazione con cloxacillina: * Amplium capsule (250 mg + 125 m2). liale im 3(X) (200 mg + 100 mg), 600 (400 mg + 200 mg), 1000 (666 mq - 3 , 33 , mp~ In associazione con dicloxaciffina: * Ampiplus capsule (250 mR - -25--mg), fiale im o ev (500 mg + 250 mg) (500 mg + 500 mg): * Diamplicil capsule (250 mg + 250 mg), fiale 500 mg (250 mg + 250 mg)~ 1 g (500 mg + 500 mg); * Duplexcillina capsule 500 mg (250 mu - 25. mg)~ * Duplexil capsule 500 mg (250 mg + 250 mg). In associazione con flucloxaciffina: * Infectrin capsule 500 mp- (`,11 rn£ 250 mg), fiale im o ev 1 g (500 mg + 500 mg), 500 mg_ (250 mg +250mg), 250 mg (125 mg + 125 mg). In associazione con sulbactam: * Bethacil compresse div 750 (440 me 294 mg), sospensione (100 mL = 2.93 g + 1.96 g): * Loricin fiale es . g (1000 mg + 500 mg), im 1.5 g (1000 mg + 500 mg): * Unasy n fiale 'C.,% 1.5 g (1000 mg + 500 mg), im 1.5 g (1000 mg + 500 mg) compre,~-~c: 1~1\ (750 mg 440 mg + 294 mg), sospensione (100 mL = 2.93 o - i lit, i AMOXOCILLINA E’ un'aminopenicillina con azione e usi simili a quelli dell'ampicillina, da cui si differenzia per un migliore assorbimento dal tratto gastrointestinale, meno influenzato dal cibo. Il suo spettro d'attività è esteso dalla contemporanea somministrazione di inibitori delle beta-lattamasi, come l'acido clavulanico, presente in molte preparazioni commerciali. Farmacocinetica Assorbimento L'amoxicillina è resistente alla inattivazione da parte dell'ambiente acido dello stomaco. t più rapidamente e completamente assorbita rispetto all’ampicillina (circa l'80%). L'assorbimento non viene influenzato dalla presenza di cibo. Il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto tra 1 e 2.5 ore dopo una singola dose orale o dopo un'iniezione intramuscolare. Distribuzione. Viene ben distribuita nel liquido pleurico e nel polmone, nei seni mascellari, nelle secrezioni bronchiali, nelle tonsille, nell'escreato. Il 20% si lega alle proteine plasmatiche. L'emivita plasmatica è di 1-1.5 ore, ma può aumentare in rapporto all'età e alla funzione renale. Metabolismo Viene parzialmente metabolizzata dal fegato in composti inattivi. Eliminazione Circa il 60% della dose viene eliminato immodificato nelle urine in 6 ore attraverso la filtrazione glomerulare e la secrezione tubulare. Controindicazioni e precauzioni L'amoxicillina è da somministrare con cautela in pazienti con anamnesi di epatite, psicosi, insufficienza renale, dermatiti ricorrenti, epilessia. disturbi cardiovascolari, edema periferico, ipotensione ortostatica. Non è da prescrivere in soggetti con ipersensibilità a penicilline. Nell'anziano è da assumersi con attenzione, a causa di effetti a carico del SNG Effetti collaterali Effetti indesiderati che si rilevano abitualmente sono insonnia e nausea, mentre meno frequenti sono dispnea, edemi periferici, ipotensione ortostatica, depressione, affaticabilità, confusione, psicosi, allucinazioni, ansia, irritabilità. cefalea, difficoltà nella concentrazione. Interazioni Con l'alcol si registrano episodi di confusione, affaticabilità, ipotensione. Con gli anticolinergici si può avere un incremento degli effetti di questi ultimi, così come con gli stimolanti il SNC. Uso e somministrazione L'amoxicillina è il 4-idroisi-analogo dell'ampicilina, ed è utilizzata in un'ampia varietà di infezioni: dall'actinomicosi alle infezioni biliari, dalle bronchili alle endocarditi, dalle gastroenteriti alla gonorrea, dalle infezioni urinarie quelle midollari, ecc. L'associazione con acido clavulanico amplia ancor più lo spettro. garantendo anche la copertura contro gli agenti microbici amoxicillina-resisienti. cosa non infrequente nelle infezioni delle vie respiratorie. L'amoxicillina è disponibile in formulazioni per via orale o per via parenterale, anche in associazione con acido clavulanico. La dose usuale per bocca corrisponde a 250-500 g ogni 8 ore, per inieZIOne intramuscolare 500 mg ogni 8 ore. Preparazioni commerciali Alfamox capsule 500 mg, compresse div 1 g; * Amoflux compresse 1 2. * Amox compresse 1 g, bustine 1 g; * Amoxillin capsule 500 me. compresse 1 g; * Amoxina capsule 250 ing, compresse 1 g; Amoxipen capsule 500 ing, bustine 1 g; * Cabermox compresse 1 g; Ibiamox fiale im o cv 1 g; * Mopen compresse 500 ing, compresse mastic 1 g, sospe n sione 2.5%, 5%; * Neo-ampiplus compresse 1 g, capsule 250 ing. 51 o mg; * Neotetranase capsule 500 mg, compresse 1 g, sospensione 5'- • Pamocil capsule 500 mg, compresse 1 g; * Simoxil capsule 5~) me. • Sintopen capsule 500 mg; * Velamox capsule 500 ing, compresse ` c. fiale im o cv 500 ing, 1 g; * Zimox capsule 500 ing, compresse 1 e. sospensione 5%. In associazione con acido clavulanico: * Augmentin compresse 1g (0,775 g + 125 mg), bustine 1 g (875 mg + 125 mg), bustine 312.5 mg, sospensione (100 mL = 5 g + 1.25 g); * Clavulin compresse 1 g (875 mg + 125 mg), bustine 312.5 mg (250 ing + 62.5 mg). sospensione (100 mL = 5 g + 1.25 g); * Neoduplamox compresse 1 g (8í5 me 125 mg), bustine 1 g (875 ing + 125 ing). In associazione con dicloxacillina: * Velamox D capsule 500 mg . BACAMPICILLINA E’ considerata un profarmaco, poiché, dopo aver subito idrolisi. libera ampicillina. Le sue caratteristiche sono quindi simili all'ampicillina, da cui si differenzia per un assorbimento più rapido e completo e poco influenzato dal cibo e perché provoca diarrea più frequentemente. Il picco plasmatico viene raggiunto 30’-60’ minuti dopo la somministrazione. vedi anche
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