SCELTA DELLA TERAPIA ANTIBATTERI

SCELTA DELLA TERAPIA ANTIBATTERICA

I β lattamici. 

appunti del dott. Claudio Italiano

 

penicillina struttura

Come fa un medico di reparto a scegliere questo o quell'altro antibiotico? Perchè prescrive il vecchio e buon ceftriaxone ? E lo associa ad un macrolide nelle infezioni respiratorie? Oppure utilizza un carbapenico. Quali specie batteriche pensa di attaccare nell'interesse della salute del paziente?

Formula chimica: C16H18N2O5S
Le penicilline sono antibiotici beta-lattamici ad ampio spettro, prodotti da miceti del genere Penicillium, usati nel trattamento di infezioni da organismi Gram-positivi suscettibili. Le penicilline agiscono sui batteri in moltiplicazione bloccando la formazione della parete cellulare. Evidenze di correlazione tra uso di penicilline e reazioni di ipersensibilità ai farmaci sono state riportate. Inoltre numerosi casi di SJS/TEN sono stati correlati alla somministrazione di penicilline.
In questo paragrafo vengono delineati lo spettro antibatterico dei singoli farmaci e le infezioni per le quali essi rappresentano il trattamento d'elezione.

Lattamici.

Tutte le penicilline (a eccezione degli agenti antistafilococcici semisintetici penicillinasiresistenti) vengono idrolizzate dalle β -lattamasi e sono quindi inefficaci contro ceppi che producano questi enzimi. La penicillina G ha uno spettro che comprende le spirochete (Treponema pallidum, Borrelia e leptospira), gli streptococchi (di gruppo A e B, viridanti e Streptococcus pneumoniae), gli enterococchi, la maggior parte delle neisserie e pochi stafilococchi, molti batteri del cavo orale di difficile coltura (Bacteroides Porphiromonas e Prevotella), streptococchi, Actinomyces e Fusobacterium, Clostridium spp. (eccetto C. difficile), Pasteurella multocida, Erysipelothrix rhusiopathiae e Streptobacillus moniliformis. Tuttavia la resistenza alle penicilline è ampiamente diffusa tra gli stafilococchi, sta aumentando tra gonococchi, gli enterococchi, gli pneumococchi e sta emergendo tra i meningococchi e gli anaerobi orali quali Porphyromonas e Prevotella.La penicillina G è il farmaco di scelta per la sifilide, la framboesia, la leptospirosi, le infezioni da streptcocco di gruppo A e B, le infezioni pneumococciche (negli Stati Uniti), I'actinomicosi, le infezioni orali e periodontali' la meningite meningococcica e la meningococcemia, I'endocardite da streptococchi viridanti, la mionecrosi da clostridi, il tetano, il carbonchio, la febbre da morso di ratto, le infezioni da P. multocida e I'erisipeloide (E. rhusiopathiae). Lo spettro d’azione della ampicillina si estende ad alcuni bacilli Gram-negativi; è attiva contro alcuni ceppi di Escherichia coli, Proteus-mirabilis, Salmonella, Shigella e H. influenzae ed è uno dei farmaci di scelta per i microrganismi sensibili ai β-lattamici che causano infezioni urinarie, per la salmonellonosi, per la meningite e laringite da H. influenzae e per la meningite da Listeria monocytogenes. Il frequente sviluppo di una resistenza a questo antibiotico ne ha ridotto il valore terapeutico in alcune situazioni. Per esempio, più dell'80% dei ceppi di E. coli e P. mirabilis risulta resistente in alcuni ospedali, così come dal 10 al 3°% dei ceppi di H. influenzae; inoltre, in diverse epidemie di infezioni da Salmonella tutti i ceppi isolati si sono dimostrati resistenti all'ampicillina.

Fenomeno della resistenza agli antibiotici.

I batteri sono in grado di attuare:

streptococco beta emolitico di gruppo A 1) Produzione di enzimi che inattivano gli antibiotici quali la penicillinasi e le beta lattamasi a spettro allargato.Perchè sono importanti queste beta lattamasi e la loro determinazione? Perchè gli antibiotici beta lattamici sono i meno tossici fra gli antibiotici.Sono i piu' flessibili in quanto a dosaggio, se si pensa che la ceftazidime viene iniettata in corso di meningite anche a dosaggi di decine di grammi al giorno.

2) Modificazione del target dell'antibiotico quale la modificazione della PBP penicillin binding protein nel caso degli Stafilococchi oxacillino resitenti o MRSA o Streptococcus pneumoniae resistente alla penicillina. Le PBP si trovano sulla membrana citoplasmatica del batterio.Vi è una classe di PBP che se alterate impediscono la divisione del batterio. Pertanto i batteri si allungano ma non si dividono (per osmosi la cellula viene distrutta).Anche dosi sub inibenti di antibiotico, come le ritroviamo all'esterno dell'alone di inibizione, determinano allungamento dei batteri che si presentano come un filamento di batteri. I ceppi di Stafilococco meticillino resistenti presentano una proteina PB2 a(lterata) che presenta scarsa affinità intrinseca per gli antibiotici betalattamici.Quando uno stafilococco è meticillino resistente si eliminano tutti i betalattamici dalla terapia anche se dai test singoli risultano delle sensibilità .Si fa questo per andare cauti.La resistenza intrinseca è cromosomica, mentre la iper produzione di penicillinasi è indotta da un plasmide.

3) Per modificazione delle porine (ponti proteici dentro la parete batterica) gli streptococchi diventano resistenti all'ampicillina sulbactam.Le porine nei batteri gram negativi sono presenti dentro la membrana esterna.Questa è la causa della resistenza all'impinem dello Pseudomonas aeruginosa.

4) Meccanismo di efflusso :è l'espulsione della molecola con il trasporto attivo come nel caso dei Stafilococchi resistenti alle

Tetracicline.

Rx torace: Paziente cardiopatico con area sospetta di consolidamento parenchimale al campo medio-lobare destro

Le penicilline penicillinasi-resistenti vengono utilizzate solamente per il trattamento delle infezioni stafilococciche e sono farmaci di scelta nelle infezioni stafilococciche sistemiche  o profonde causate da germi sensibili. Sfortunatamente, in media circa il 2°% dei ceppi di S. aureus e più del 60% degli stafilococchi coagulasi-negativi isolati negli ospedali statunitensi sono resistenti a questi agenti (cioè meticillino-resistenti).

Lo spettro antibatterico di questi farmaci comprende anche la maggior parte degli stessi batteri Gram-positivi sensibili alla penicillina G. Lo spettro delle penicilline anti-Pseudomonas comprende i batteri sensibili all'ampicillina e altri bacilli Gram-negativi enterici diversi da Pseudontonas. Per esempio, la piperacillina è attiva contro molti Proteus indolo-positivi, Enterobacter, Serratia, Providencia e Klebsiella spp. Tuttavia, la sensibilità di queste penicilline alle β-lattamasi limita notevolmente la loro utilità come terapia empirica di fronte al sospetto di infezioni causate da microrganismi Gram-negativi enterici. L'aggiunta di inibitoti delle β-lattamasi (acido clavulanico, sulbactam o tazobactam) all'ampicillina, all'amoxicillina, alla ticarcillina o alla piperacillina allarga lo spettro antibatterico di questi agenti a molti microrganismi che sono resistenti in virtù della produzione di β-lattamasi. Queste specie comprendono E.coli, Kebsiella, le specie di Proteus, H. influenzae, Moraxella (prima denominata Branhatnella) catarrhalis, Providencia e Bacteroides fragilis. Tali combinazioni sono attive anche nei confronti degli stafilococchi che producono β-lattamasi ma che non sono meticillino-resistenti.

Tuttavia, I'efficacia di queste combinazioni nelle infezioni stafilococciche gravi non è ancora stata dimostrata. Le cefalosporine di prima generazione hanno uno spettro che include gli stafilococchi penicillinasi produttori meticillino-sensibili e gli streptococchi. Essi vengono impiegati per molti ceppi di E.coli, Klebsiella pneumoniae e P.mirabilis. Le cefalosporine di seconda generazione  estendono lo spettro ai batteri gram negativi, mentre il cefuroxima ed il cefamandolo mantengono l’attività contro i cocchi gram-positivi e sono anche attivi nei riguardi di H. influenzae, Neisseria ed Enterobacter e Proteus indolo-positivo.  Le cefalosporine di terza generazione hanno uno spettro più ampio ancora, specie contro i gram negativi enterici e sono utili nelle infezioni nosocomiali multi resistenti. Inoltre il ceftazidima ha un’eccellente attività contro Pseudomonas, ma la loro efficacia si sta riducendo. Il ceftriaxone è divenuto uno dei farmaci più usati nei confronti di Haemophilus, S. pneumoniae e neisserie penicillino-resistenti, grazie alla lunga emivita sierica  e agli alti livelli raggiunti nel siero e nel liquor, ottimo anche nella terapia della meningite batterica. Passando ai carbapenemici, l’imipenem, somministrato con la cilastatina, un inibitore della di peptidasi renale che ne impedisce l’inattivazione a livello renale è attivo contro tutti i batteri patogeni, tranne stafilococchi meticillino-resistente ed enterococcus faecium. I suoi lati deboli sono rappresentati dalla emivita breve, dagli effetti neurologici collaterali ed al costo elevato, inoltre l’imipenem non è molto efficace verso il 20% dei ceppi di Pseudomonas aeruginosa, anche se viene usato di frequente nelle infezioni nosocomiali sostenute da batteri multipli in soggetti defedati. Questo antibiotico è usato come terapia di scelta se ha fallito la cefalosporina di terza generazione. In monobattamico aztreonam ha uno spettro limitato ai gram negativi, simile a quello della cetazidima, efficace su Pseudomonas, utile nei pazienti allergici alle penicilline con anello β lattamico.

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