CARCINOMA DELLA VESCICA

CARCINOMA DELLA VESCICA

 

appunti del dott. Claudio Italiano

 

Stiamo parlando di tumore che possono recidivare, cioè si ripresentano nello stesso posto o perchè ripartono da dove il tumore è stato escisso e, pertanto riprende a reduplicarsi da cellule maligne rimaste in loco, o perchè si è manifestano a distanza, evenienza più rara. Pertante è necessario un continuo monitoraggio delle lesioni con cistoscopia e/o citologia urinaria. Il carcinoma della vescica è il quarto tipo di cancro più comune nell'uomo e il nono nella donna, con un'incidenza di 52.900 nuovi casi stimati (38 300 nel sesso maschile e 14 600 in quello femminile) e Il 700 decessi (7800 nei maschi e 3800 nelle femmine) previsti nel 1996. L’età mediana alla diagnosi è di 65 anni. Il tumore della vescica  e delle vie urinarie può avere origine dall'epitelio di rivestimento delle vie urinarie, cioè dal rivestimento che parte dalla pelvi o bacinetto renale e scende a rivestire internamente l'uretere e la vescica fino ai due terzi prossimali dell'uretra; questo tipo di epitelio  è rappresentato dall'epitelio di transizione, mentre la parte distale dell'uretra è prevalentemente ricoperto da epitelio pavimentoso.

I carcinomi possono originare da tutte queste sedi:

 

ecografia della vescica. cerchiato il tumore che cresce verso l'interno del lume

EPIDEMIOLOGIA

 

Il tumore della vescica è associato all'esposizione a cancerogeni professionali, per esempio nei lavoratori dell'alluminio e dei bifenili policlorati, dagli spazzacamini e dagli addetti alle tintorie. Ma la causa certamente più eclatante è l'esposizione al 50% al fumo di sigaretta. La prolungata esposizione al fumo è l'elemento chiave nell'incrementare il rischio, che persiste per oltre 10 anni dalla sospensione. Ciò è determinato dalle sostanze contenute nella sigaretta ed al fatto che esistono soggetti detti "acetilatori lenti" non in grado di detossicarsi:  idrocarburi policiclici aromatici come la 2-naftilamina, il 4-aminobifenile e la benzidina. Tra i fattori dietetici sono da considerare come potenziali cancerogeni i cibi fritti a base di carne e i grassi, mentre i supplementi di vitamina A risultano protettivi. L'esposizione cronica alla ciclofosfamide aumenta il rischio di nove volte, mentre la contaminazione da Schistosoma haematobium è associata a un'aumentata incidenza di carcinoma a cellule squamose (70%) e a cellule transizionali (30%).

PRESENTAZIONE CLINICA, DIAGNOSI E STADIAZIONE

 

L'ematuria è il segno d'esordio più frequente del carcinoma della vescica (80-90% dei casi), seguito dalla pollachiuria o da sintomi irritativi. L’ostruzione ureterale, in base alla localizzazione della neoplasia, può determinare dolore al fianco o malessere generale. Meno frequentemente si hanno sintomi dovuti alla diffusione a distanza per metastasi. Pertanto la presenza di tracce di sangue nelle urine, anche se microsanguinamento, deve essere un campanello d'allarme, per diagnosticare questi tumori  in uno stadio precoce,  in cui siano confinati alla superficie dell'epitelio.  Talora il tumore invade l'uretra prostatica o  un carcinoma in situ si presenta  in altre sedi e compare idronefrosi.

Cause di ematuria e diagnosi precoce.

 

Nel 40% circa dei casi di macroematuria l'origine è vescicale quale manifestazione di cistite benigna (22%) piuttosto che di carcinoma vescicale (15 %).  La microematuria è più frequentemente di origine prostatica (25% dei casi); il carcinoma vescicale è responsabile di microematuria solo nel 2% dei casi. Invece è fondamentale per la diagnosi precoce  l'esame citologico delle urine, dalla visualizzazione delle vie urinarie mediante ecografia o urografia (pielografia endovenosa) e cistoscopia. Tale esame endoscopico, eseguito in anestesia, attraverso un endoscopio flessibile che passa per l'uretra fino nella vescica, consente:

La rimozione del tumore è fondamentale sia a scopo diagnostico che terapeutico e nel campione operatorio deve essere inclusa una dello strato muscolare per consentire una corretta valutazione del grado di estensione della neoplasia in profondità. L’uretra ispezionata al momento dell'estrazione dell'endoscopio. Il cateterismo selettivo degli ureteri con valutazione retrograda viene utilizzato per la diagnosi di tumori delle vie superiori. Seguono le indagini di secondo livello quali la tomografia computerizzata (TC) e la risonanza magnetica (RM) sono di ausilio nella diagnosi differenziale tra tumori che  si estendono al grasso perivescicale (T3b) o a strutture adiacenti come la prostata o la vagina (T4) e quelli intramurali (T3a) nonché nella valutazione del coinvolgimento dei linfonodi regionali (N+).  La presenza di metastasi a distanza è valutata mediante TC addominale, radiografia del torace, scintigrafia scheletrica. Il ricorso a queste tecniche si basa in parte sulla necessità di valutare l’estensione locale della lesione. La stadiazione viene effettuata secondo il sistema TNM (Tumore, linfonodi, metastasi), che descrive le modalità di crescita osservate clinicamente . In generale, in presenza di tumori allo stadio TI viene praticata una resezione per via endoscopica; quando invece vi è un'invasione della tonaca muscolare, la rimozione chirurgica della vescica (cistectomia) è considerata il trattamento di scelta.

ANATOMIA PATOLOGICA

 

Invasione dello strato muscolare della vescica e diffusione del tumoreNel Nordamerica il 90-95% dei tumori vescicali ha origine dall'epitelio di transizione; i tumori a cellule squamose (cheratinizzate) rappresentano il 3% delle neoplasie vescicali; gli adenocarcinomi il 2%; i tumori a piccole cellule con sindromi paranneoplastiche) meno dell'1%. L’adenoma si sviluppa nella cupola vescicale a livello dei residui dell’uraco o nei tessuti periuretrali. Alcuni tumori presentano un aspetto istologico di cellule ad anello con castone. 1 linfomi o i melanomi sono rari. Complessivamente, il 75% dei tumori ha  un’estensione superficiale, il 20% ha invaso la tonaca muscolare, il 5% ha dato luogo a metastasi. Nell'ambito delle lesioni superficiali il più frequente aspetto istologico dei tumori a cellule di transizione è quello del tumore papillare a basso grado di malignità, che sì sviluppa da un peduncolo centrale. Questi papillomi sono molto friabili, hanno una tendenza al sanguinare e recidivano frequentemente. Per contro, raramente progrediscono forme invasive più maligne. Al contrario, il carcinoma in situ (CIS) è un tumore ad alto grado dì malignità e si ritiene che sia il precursore della varietà invasiva che si estende alla  tonaca muscolare. In altri casi il tumore si accresce direttamente in profondità e assume un aspetto solido.

PATOGENESI

 

Studi di genetica molecolare hanno dimostrato la presenza di aberrazioni cromosomiche primitive, correlate con l’insorgenza del tumore, e di anomalie secondarie, correlate con la progressione verso uno stadio più avanzato. Alterazioni del braccio lungo del cromosoma 13, incluse quelle a carico del loco genico del retinoblastoma (RB) sul cromosoma 13q14, ricorrono più spesso nelle forme invasive piuttosto che in quelle non invasive.  Delezioni di 17p (locus p53), di 18q (locus DCC) e del gene RB sono più frequenti nelle forme invasive, mentre le delezioni di 9q sembrano rappresentare un evento precoce nel processo di cancerogenesi.   Le delezioni di 3p e 5q sono più frequenti nelle forme più invasive e risultano assenti nelle lesioni superficiali.

La terapia.

 

La scelta del trattamentpo si basa sull’estensione della malattia se cioè è superficiale, invasiva o metastatica. I tumori superficiali sono trattati con la resezione endoscopica con o senza terapia intravescicale. Nella forma invasiva il trattamento convenzionale è rappresentato dalla cistectomia. La chemioterapia sistemica può essere effettuata oppure no sulla base dei reperti istopatologìci operatori. Nel trattamento della malattia metastatica possono essere utilizzati schemi di polichemioterapia.

Tumore superficiale

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La terapia intravescicale è utilizzata sia nel trattamento della malattia primitiva sia, più comunemente, come adiuvante o nella prevenzione delle recidive dopo resezione endoscopica. Sebbene la resezione transuretrale sia efficace, consentendo la completa eradicazione della neoplasia nell'80% dei casi, nel 30-80% dei pazienti si osservano recidive e nel 30% dei casi si ha una progressione del grado e dello stadio delle lesioni. Le indicazioni alla terapia intravescicale sono differenti, ma questo trattamento è generalmente richiesto nel caso di pazienti che presentino 4 o 5 recidive in un anno, in presenza di un coinvolgimento di oltre il 40% della parete vescicale da parte del tumore, nel caso di CIS multifocale o di malattia allo stadio TI. La terapia convenzionale si basa sull'azione immunoadiuvante del bacillo di Calmette-Guérin (BCG), oppure si impiegano  farmaci chemioterapici: la doxorubicina e la mitomicina C. Il BCG riduce la percentuale di recidiva del 40-45%, contro l’8-18% ottenuto con la terapia intravescicale. I più frequenti sintomi di tossicità associati alla terapia intravescicale comprendono disturbi causati dalla flogosi dell'epitelio, come pollachiuria, disuria, e dermatite da contatto (da mitomicina C). In rari casi il trattamento con BCG può determinare un'infezione sistemica, tale da richiedere una terapia antitubercolare.

Carcinoma invasivo

Qualora la neoplasia si sia estesa alla tonaca muscolare, il trattamento di scelta prevede la rimozione chirurgica tramite cistectornia radicale. Nel 5-10% dei casi il tumore ha una localizzazione tale da consentire solo una cistectomia parziale. Raramente si rende necessaria una resezione transuretrale isolata. Nel maschio la cistectomia radicale richiede la rimozione della vescica, della prostata, delle vescicole seminali, dei vasi deferenti prossimali e dell'uretra prossimale, con margine di sezione comprendente tessuto adiposo e peritoneo. Se i nervi erigentes, responsabili dell'erezione, sono preservati, la funzione erettiva può essere recuperata. Nelle femmine la resezione prevede la rimozione della vescica, dell'uretra, dell'utero, delle tube, delle ovaie, della parete anteriore della vagina e della fascia circostante. Il flusso urinario viene deviato attraverso una derivazione cutanea (tecnica di Bricker) oppure viene creato un serbatoio interno a bassa pressione utilizzando un segmento intestinale isolato e anastomizzato alla cute (tasca di Koch) o all'uretra (tasca di Mainz o indiana).  Malattie intestinali concomitanti ' come la colite ulcerosa o la malattia di Crohn, precludono l'uso di questa tecnica.  La percentuale di sopravvivenza a 5 anni varia in maniera inversamente proporzionale alla profondità dell'invasione e al grado di coinvolgimento linfonodale ed è del 70% allo stadio T2/3a (stadio 11) e' del 50% allo stadio T3b in assenza di interessamento linfonodale, fino al 35% in presenza un linfonodo positivo e al 10% in presenza di 6 o più linfonodi positivi. L'influenza esercitata dalla profondità dell'invasione sulla sopravvivenza dopo trattamento chirurgico è evidenziata dalla tabella 96.2. In alcuni Paesi la radioterapia esterna è considerata il trattamento di scelta, ma negli Stati Uniti è generalmente riservata a pazienti non sottoposti a cistectomia. La sopravvivenza a 5 anni dopo il trattamento con dosi variabili da 5000 a 7000 cGy oscilla dal 30 al 45%.

Carcinoma metastatico

 

Questo gruppo comprende i pazienti che presentano metastasi o che sviluppano metastasi dopo un trattamento locale risolutivo. I tumori uroteliali sono altamente sensibili ai farmaci citotossici che, anche se usati singolarmente, possono indurre una regressione a breve termine nel 20-30% dei casi . Utilizzando gli schemi di polichemioterapia, in particolare quelli basati sul cisplatino, sono state osservate risposte fino al 70% dei casi e il 20% di queste sono risultate complete. Sulla base di studi clinici randomizzati, lo schema M-VAC è considerato il trattamento di scelta (metotíexato, vinblastina, doxorubicina [adriamicina] e cisplatino). Alternativamente, può essere usato lo schema CMV (cisplatino, metotrexato e vinblastìna).  Nei pazienti con malattia metastatica e nel 20-25% dei pazienti inoperabili all'esordio della malattia è stata osservata una sopravvivenza a lungo termine che oscilla dal 10 al 15%. Approssimativamente il 20-40% dei pazienti sviluppa neutropenia da tossicità ematologica. Mucositi, riduzione della funzione renale, ipoacusia e neuropatia periferica si manifestano nel 10-20% dei soggetti. L'alopecia è un sintomo costante; l'astenia, in molti casi, è dose-dipendente. Nei pazienti che presentano recidive dopo la terapia di prima linea è sta. ta osservata una certa attività di regimì combinati a base e gallio nitrato, ifosfamide, gemcitabina, 5-fluorouracile e taxani. Sono in corso altri studi con schemi di chemioterapia comprendenti questi farmaci (come il VIG: vinblastina, ifosfamde e gallo nitrato; o ITP: ifosfamide, paclitaxel e cisplatno) come trattamento iniziale.

Chemioterapia nella forma invasiva

 

La chemioterapia è stata anche utilizzata nel trattamento dei tumori vescicali  invasivi sia prima (neoadiuvante) che dopo (adiuvante) la terapia locale radicale nei pazienti con alto rischio di metastasi. Essa è stata inoltre associata alla radioterapia, con , scopo di preservare la vescica. Studi clinici non randomizzati di fase Il hanno evidenziato che la porzione di vescica esente da neoplasia varia inversamente con lo stadio T della malattia, con percentuale complessiva oscillante tra il 20 ed il 25%, quando la vescica viene rimossa ed esaminata. Non è stato dimostrato alcun incremento della sopravvivenza, anche con l'impiego della chemioterapia neoadiuvante.  Un approccio alternativo utilizzato in molti casi è rappresentato dall'uso o no della chemioterapia sulla base del riscontro istopatologico ottenuto dopo la rimozione chirurgica. Indicazioni alla chemioterapia includono la presenza di interessamento linfonodale, estensione extravescicale del tumore o invasione vascolare nel campione operatorio

Conservazione della vescica

 

La preservazione delií scica è uno degli obiettivi delle attuali strategie chirurgici. Molte di esse prevedono una resezione transuretrale il siva seguita da chemioterapia sistemica sia isolata sia in combinazione con la radioterapia esterna. La decisione di risparmiare la vescica dipende dalla risposta al trattamento . Ma non tutti i pazienti sono candidati a questa scelta: la conservazione della vescica è realizzabile il casi selezionati; è necessario, tuttavia, un monitoraggio continuo del paziente per accertare l'insorgenza di nuove lesioni e considerando inoltre che non è stata ancora dimostrata un’equivalenza, in termini di sopravvivenza, con il trail convenzionale. La qualità della vita risulta migliore con la conservazione della vescica.

 

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