Fegato e colestasi.

appunti del dott. Claudio Italiano

La colestasi viene definita come una alterata secrezione di bile, nel senso che la escrezione di bile incontra un ostacolo per cui la malattia epatica si caratterizzata per l'accumulo nel plasma di sostanze che sono, in condizioni fisiologiche, escrete nella bile come gli acidi biliari, il colesterolo e la bilirubina. Normalmente i segni della colestasi sono rappresentati da un rialzo degli enzimi AST ed ALT, da aumento della fosfatasi alcalina e della gamma GT, oltre che da incremento della bilirubina diretta. Una forma speciale è la colestasi in gravidanza, una condizione che si manifesta spesso, apparentemente dovuta a un'esagerazione su base idiosincrasica dei normali effetti degli ormoni sul trasporto della bile. Un prurito intenso, che è la prima manifestazione della colestasi, si manifesta nel 2^o o 3^o trimestre; seguono, a volte, urine ipercromiche e ittero. Non c'è un'infiammazione epatica e non si hanno sintomi sistemici. Questo disordine è benigno e si risolve dopo il parto; tuttavia, tende a ripresentarsi ad ogni gravidanza successiva e le donne che ne sono colpite spesso sviluppano la stessa sindrome quando assumono contraccettivi orali.

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Trattamento  per spegnere il prurito.

 Gli interventi atti alla rimozione dei pruritogeni nella colestasi non sono stati valutati in studi clinici controllati. I farmaci più efficaci sono la colestiramina (questran) ed il colestipolo e, più recentemente, il colesevalam, cioè delle resine di scambio anionico non assorbibili usate per abbassare il colesterolo sierico, resine non sono assorbibili, catturano gli anioni nel piccolo intestino e aumentano l'escrezione fecale del(i) pruritogeno(i). La colestiramina è il farmaco più largamente utilizzato e prescritto per trattare il  prurito da colestasi. Molti pazienti rispondono alla colestiramina una diminuzione del prurito, ma alcuni non rispondono affatto ed altri rispondono transitoriamente.  

Basandosi sul fatto che il(i) pruritogeno(i) viene escreto nella bile, l'assunzione della colestiramina in polvere (4 g/dose) miscelata con diversi liquidi può essere correttamente prescritta prima e dopo colazione per ottenere vantaggio dal passaggio del contenuto nel piccolo intestino all'interruzione del digiuno notturno. Le prime due dosi non sono associate alla remissione del prurito, ed il dosaggio può essere incrementato aggiungendo 4 g a pranzo ed a cena. Viene raccomandato di non superare i 16 g al giorno, altrimenti può comparire gonfiore di pancia  e stitichezza ostinata. Il malassorbimento delle vitamine liposolubili peggiora impiegando le resine e soprattutto l’attvità della protrombina si può allungare.

 Antagonisti degli oppiacei  

L'infusione continua dell'antagonista degli oppiacei naloxone (0,2 microgrammi/kg/ora), preceduta dalla somministrazione endovenosa (ev) di 0,4 mg in bolo e dalla somministrazione orale del nalmefene, si è dimostrata associata ad una significativa riduzione del grattamento, la manifestazione comportamentale del prurito, e della sua percezione. Questi risultati supportano l'ipotesi che il prurito da colestasi viene mediato, almeno in parte, da un meccanismo che coinvolge il sistema degli oppioidi endogeni e fornisce un razionale per l'uso degli antagonisti degli oppiacei nel trattamento di queste forme di prurito. Una preoccupazione riguardante l'uso degli antagonisti degli oppiacei nei pazienti con colestasi e prurito è la reazione simile a quella da sospensione degli oppiacei che questi farmaci possono precipitare in tali pazienti. L’unico antagonista degli oppiacei disponibile negli Stati Uniti per la somministrazione orale è il naltrexone, in capsule da 50 mg, dose che può essere elevata all'inizio del trattamento in alcuni pazienti.

Tre pazienti con colestasi hanno sperimentato la remissione del prurito dopo la somministrazione di drotiabinolo, un agonista del recettore cannabinoide. Dati sperimentali suggeriscono che il sistema degli endocannabinoidi partecipa nella mediazione della nocicezione, ma come ciò sia correlato, alla fine, con il prurito, non è noto.  

Modalità di interventi antiprurito che esulano da una classificazione

 Il propofol è un anestetico con qualche attività anti-oppioide. Alle dosi subipnotiche, è stato riportato in uno studio in aperto e in doppio cieco placebo controllato che includeva 10 pazienti, che il propofol migliora il prurito da colestasi.E’ stato segnalato che la S-adenosilmetionina (SAME) ha migliorato il prurito da colestasi in un gruppo di pazienti. Tale agente ha proprietà antidepressive. Se l'effetto antiprurito della SAME fosse reale, sarebbe un effetto del farmaco sul miglioramento dell'umore a livello centrale, che potrebbe avere un impatto significativo sul modo in cui viene sperimentato il prurito o potrebbe cambiare la componente centrale del prurito, a giocare un ruolo nelle azioni antipruritogene. Da alcuni medici viene usata la fototerapia con luce ultravioletta (UV) B. Il trattamento con UV B alle dosi eritematogene è uno dei trattamenti per la psoriasi. Non c'è alcun razionale evidente per l'uso di questo intervento nel trattamento del prurito da colestasi. L'effetto del trattamento con UV B su questo tipo di prurito è largamente discutibile. Non è possibile fornire dei suggerimenti generali sull'uso dei trattamenti descritti in quest'ultimo paragrafo a causa dei limitati dati a disposizione. Altre modalità terapeutiche che sono state utilizzate per trattare il prurito da colestasi includono il flumecinolo, la lignocaina, gli antiossidanti e gli androgeni. L'acido ursodesossicolico (UDCA) è un farmaco approvato per trattare la PBC. Il trattamento con UDCA può essere associato a qualche miglioramento del prurito grazie all'impatto che ha sulla malattia epatica e sulla escrezione della sostanza biliare pruritogena.

 L'astenia da colestasi

 I pazienti con colestasi possono andare incontro ad astenia, che può anche essere molto accentuata. La presenza di questo sintomo, misurata in un questionario, è stata associata ad una cattiva qualità del sonno e alla depressione; ciò suggerisce che l'astenia è mediata centralmente. L'aumento del tono serotoninergico mediante la somministrazione di paroxetina è stato associato ad una peggiore performance di atleti maschi al cicloergometro. L’astenia è mediata dall'aumento della neurotrasmissione serotoninergica, per cui in uno studio, un paziente che assumeva, ondansetron, cioè un antagonista della serotonina, aveva un miglioramento verso il sintomo. Infine sembra che anche l’aumento del tono oppioidergico nella colestasi potrebbe  contribuire all'astenia. L'uso dell'ondansetron alle dosi di 4 mg per os 3 volte al giorrio nei pazienti con PBC è stato associato con una diminuzione dei punteggi di astenia, valutati dal Fisk Fatigue Impact Score (FFIS), come pubblicato in forma di abstract. Mal di testa e costipazione, però, sono gli effetti collaterali più comuni dell'ondansetron.

 Esercizi aerobici

 Il training aerobico aumenta la massima capacità di lavoro e riduce l’astenia.

 Ipercolesterolemia

 L’ipercolesterolemia è una complicanza della colestasi. Inoltre nei pazienti con PBC, alla cute dei pazienti con ipercolesterolemia possono essere identificati xantomi e xantelasmi. I dati disponibili tendono a suggerire che le lipoproteine ad alta densità costituiscano la frazione lipidica più rappresentata nel siero dei pazienti con PBC ed ipercolesterolemia. Nei pazienti con colestasi si incrementano le lipoproteine Apo(a) nel plasma dei pazienti con PBC (cfr lipidi) rispetto a quelli del gruppo di controllo. Sembra che ciò sia una sorta di difesa dell’organismo nei confronti delle complicazioni secondarie come l’aterosclerosi, che anzi sembra essere una complicanza non presente nei pazienti con colestasi.

 Malassorbimento

 La colestasi determina in una diminuita concentrazione di acidi biliari nell'intestino. Ne consegue il malassorbimento dei grassi e delle vitamine liposolubili quando la concentrazione degli acidi biliari cade al di sotto di una concentrazione micellare critica. La deficienza delle vitamine liposolubili A, D, E e K tende ad essere correlata con durata e grado della colestasi. Ci può anche essere un certo grado di maldigestione nelle malattie epatiche.

 Malassorbimento di grassi e vitamine.

 Il malassorbimento dei grassi può accompagnare alcune malattie epatiche croniche ma il grado di steatorrea è modesto, con più del 70% di grassi ingeriti che viene assorbito. Nei pazienti con PBC viene riportata un'associazione con la malattia celiaca. Infatti il malassorbimento di magnesio o ferro è sempre da relazionare alla malattia celiaca. Un importante malassorbimento dei grassi nei pazienti con colestasi può essere trattato con la somministrazione di trigliceridi a catena media. La vitamina A è disponibile dalle fonti dietetiche animali come retinolo e dai vegetali come P-carotene. L'uptake del retinolo da parte delle cellule intestinali è regolato dalla proteina legante il retinolo.L'assorbimento del P-carotene dipende dalla disponibilità degli acidi biliari nel piccolo intestino. In aggiunta allo scarso assorbimento secondario alla deficienza di acidi biliari, la diminuita disponibilità della proteina legante il retinolo, che risulta dalla malattia epatobiliare cronica, contribuisce alla deficienza di vitamina A. La deficienza di vitamina A determina una compromissione dell'adattamento al buio, della quale il paziente può anche non essere consapevole; quindi, una consulenza oftalmologica in genere si rende necessaria per un esame completo in pazienti a rischio per questa deficienza. L'attivazione del retinolo in composto fotochimico e la secrezione epatica della proteina legante il retinolo dipendono dallo zinco; quindi, è necessario monitorare i livelli di zinco e correggerne la deficienza se presente. Sono raccomandate dosi orali da 25000 Ul/d a 30000 Ul 3 volte alla settimana per la supplementazione di vitamina A. La vitamina A può essere tossica per il fegato e altri organi; quindi, deve essere somministrata sotto stretto controllo per non superare quelli che vengono considerati i livelli normali.  

La più importante fonte di vitamina D negli uomini è la produzione endogena. Il metabolismo della vitamina D è normale persino nei pazienti con PBC. Ciò ha suggerito che nella colestasi la scarsa esposizione alla luce solare a causa di una malattia cronica debilitante sia la maggiore causa di carenza di questa vitamina, in aggiunta alla diminuzione del suo assorbimento e alle perdite renali dei suoi metaboliti, che possono essere aumentate nella PBC. La vitamina D, il paratormone e la calcitonina regolano l'omeostasi del fosforo e del calcio, quindi, i livelli di questi ultimi possono essere anormali nei casi di deficit di vitamina D. Le dosi raccomandate per l'integrazione di vitamina D vanno da 400 a 4000 Ul per via orale al giorno o 50000 Ul per via orale 3 volte la settimana. L'integrazione cronica di vitamina D può esitare in ipocalcemia e calcificazioni dei tessuti molli.

I tocoferoli naturali che richiedono una solubilizzazione micellare per l'assorbimento sono la fonte più abbondante di vitamina E. La vitamina E inibisce l'ossidazione degli acidi grassi insaturi, previene la perossidazione dei lipidi ed elimina i radicali liberi. La deficienza di vitamina E si manifesta con una sindrome neurologica caratterizzata da neuropatia periferica, degenerazione cerebellare e movimenti anomali degli occhi. La degenerazione retinica può essere attribuita alla deficienza di vitamine E ed A da sole o combinate. Nei bambini le complicanze della deficienza di vitamina E sono molto più severe che negli adulti con colestasi. Si raccomanda di trattare il deficit di vit. E con dosi di a-tocoferolo da 2 a 20 Ul per os al giorno, 100 ing d ue volte al giorno o da 10 a 25 Ul / kg / die.  

Due forme di vitamina K contribuiscono alla sua attività; K1, o fitonadione, che viene trovato nella maggior parte dei vegetali e K2, una serie dei menachinoni, che è prodotto dai batteri gram-positivi nell'intestino. La deficienza di vitamina K si manifesta con coagulopatia, come si può notare da un PT prolungato secondario alla deficienza dei fattori della coagulazione vitamina K dipendenti, o può essere asintomatica. La coagulopatia da deficienza di vitamina K secondaria alla colestasi si risolve con la somministrazione della vitamina mancante per via sottocutanea. La deficienza di vitamina K può essere corretta con dosi da 1 a 10 mg di vitamina K, per via sottocutanea quotidianamente per tre giorni consecutivi. Nei pazienti con colestasi cronica, la deficienza di vitamina K può essere prevenuta dalla somministrazione mensile di 10 mg di vitamina K. La somministrazione intramuscolare della vitamina K, o di altri farmaci, dovrebbe essere evitata nei pazienti con coagulopatie a causa del rischio di emorragie intramuscolari. Se la coagulopatia è causata dal danno degli epatociti, non si risolverà con il trattamento con vitamina K.

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