Corticosteroidi: beclometasone, flunisolide

I CORTICOSTEROIDI

 

appunti del dott. Claudio Italiano

 

cfr anche la terapia con agenti_beta_2_adrenergici

cfr
corticosteroidi_2

Broncostenosi, a sinistra bronchiolo libero, a destra ostruito I corticosteroidi sono impiegati in pneumologia nella terapia acuta e cronica dell'asma, delle broncopneumopatie ostruttive in generale e anche in quadri ostruttivi come le fibrosi polmonari. La terapia steroidea è considerata a tutt'oggi la terapia antiinfiammatoria più efficace nel trattamento dell'asma, portando alla risoluzione o alla stabilizzazione delle forme meno severe, soprattutto quando associata con i beta-2-stimolanti. La via parenterale è utilizzata nelle forme acute o nelle riacutizzazioni, dove si rivela vantaggiosa se usata per cicli brevi. La terapia orale, utile nel trattamento delle forme croniche, deve essere attuata con precauzione nell'anziano, spesso già affetto da osteoporosi, diabete, cataratta, ipertensione arteriosa, miopatie, disfunzioni sessuali. La corteccia surrenalica elabora due categorie di steroidi: i glucocorticoidi (idrocortisone e cortisone) e i mineralcorticoidi (aldosterone e desossicorticosterone). Il tasso giornaliero di secrezione dei corticosteroidi e i loro livelli nel plasma sono riassunti appresso:

STEROIDE   e livelli nel plasma

formula chimica dei corticosteroidi

  • cortisolo 5-20 µg
  • corticosterone  1 µg
  • aldosterone 3-15 µg
  • deidroepiandrosterone 65 µg
    Le attività dei corticosteroidi sono molteplici, dagli effetti metabolici a quelli sul sangue, sul cuore, sugli altri organi endocrini. I corticosteroidi sono molecole a 21 atomi di carbonio, strutturalmente simili al progesterone e si differenziano tra loro per minime modifiche nella struttura, un gruppo -OH legato a C-21. Con queste caratteristiche e senza sostituzione al C-11 è presente attività mineralcorticoide, con un gruppo -OH al C11 si osserva attività glucocorticoide. Le differenze strutturali modificano ovviamente potenza, durata d'azione, azione corticoide in misura significativa. Nella tabella a seguire sono schematizzate alcune proprietà, tenendo presente che gli steroidi che portano un gruppo 1 -chetonico, come il cortisone e il prednisone, devono essere convertiti in una molecola 11 -idrossilica per poter esercitare la loro attività (cortisolo o idrocortisone e prednisolone): le emivite sono quindi riferite ai composti iniziali.

     

     Steroide

    Attività anti-

    nfiam-matoria

    Emivita plasma-

    tica

    in ore

    Emivita biologica in ore

    Riten-

    zione

     di sodio(edema)

    Azione breve:

    idrocortisone

    cortisone

    1

    0.8

    2

    0.5

    12

    2+

    2+

    Azione intermedia

    Prednisone

    Prednisolone

    Triam-

    cinolone

    Metil

    prednisolone

    3-5

    4

    5

    5

    1

    2-3.5

    2-3.5

    2-3.5

    12-36

    12-24

    12-36

    1+

    1+

    0

    0

    Azione lunga

    Betametasone

    desametasone

    25-30

    25-30

    5

    5

    24-48

    24-48

    0

    0

    Gli analoghi sintetici storicamente hanno avuto origine allorché si scoprì che dalla patata messicana si poteva ottenere uno steroide: da allora si ottennero corticosteroidi selettivi aumentando sia specificità che efficacia biologica. Modificazioni specifiche comprendono:

  • inserimento di un doppio legame tra C1 e C-2 (ciò trasforma il cortisolo in prednisolone e il cortisone in prednisone);
  • aggiunta di un gruppo 6-metile al prednisolone da cui origina metilprednisolone;
  • aggiunta di fluoro al C-9 del cortisolo per dare fluorocortisone (ciò aumenta l'affinità per i recettori gluco- e mineralcorticoidì);
  • aggiunta di -OH al C-16 del fluorocortisone per dare triamncinolone, di -CH3 in posizione beta al C-16 per dare betametasone;
  • aggiunta di –F al C-alfa del triamciclolone per dare fluocinolone
  • aggiunta di C1-al betametasone per dare beclometasone

    FARMACOLOCIA DEI CORTICOSTEROIDI IN PNEUMOLOGIA

    I corticosteroidi sono sostanze lipofiliche che vengono ben assorbite e sono clinicamente efficaci quando siano somministrati per via orale, parenterale o topica. Oltre il 90% del cortisolo circolante e dei suoi analoghi sintetici è legato alle proteine plasmatiche.  Vengono metabolizzati per la massima parte nel fegato prima di essere eliminati. E’ pertanto evidente che epatopatie o farmaci o xenobiotici che alterano la funzionalità epatica possono determinare variazioni farmacocinetiche.    L'eliminazione prevalente avviene attraverso le urine, dove si trovano sotto forma di glucuronidi, solfati o composti non coniugati.

    Corticosteroidi inalatori

    I corticosteroidi inalatori, che vengono metabolizzati rapidamente, hanno reso possibile un adeguato controllo dell'asma con un basso rischio di effetti collaterali rispetto ai corticosteroidi sistemici. E'  stato osservato che nei pazienti con asma severa che facevano uso di corticosteroidi orali, l'introduzione di composti per via inalatoria ha determinato una significativa diminuzione dei corticosteroidi orali.   La via inalatoria può comportare il rischio di candidosi orofaringea, tosse e disfonia.-Un ritmo inspiratorio lento, gargarismi e l'uso di spaziatori nei dosatori spray o l'utilizzo del dispositivo «jet» riducono però di molto tale rischio.  Fra i corticosteroidi inalatori disponibili in Italia quello maggiormente usato, per efficacia e tollerabilità, è il beclometasone. Altri corticosteroidi sono la flunisolide e, più recentemente, la budesonide e il fluticasone, che tuttavia non sembrano apportare sostanziali vantaggi fispetto al beclometasone.

    BECLOMETASONE

    I composti in commercio trovano indicazione sia nel trattamento dell'asma bronchiale e nella broncopatia ostruttiva con componente asmatica, sia nelle affezioni infiammatorie e allergiche delle cavità nasali e del tratto rinofaringeo.

    Farmacocinetica

    Assorbimento. Dopo inalazione nasale, viene assorbito principalmente attraverso la mucosa nasale con minimo assorbimento sistemico. Dopo inalazione orale, viene assorbito rapidamente dal polmone e dal tratto gastroenterico.

    Distribuzione. Non è nota la distribuzione quando assunto per via intranasale. Non esistono evidenze di accumulo nei tessuti né di beclometasone né di suoi metaboliti: dal 10 al 25% (che sale al 7% quando si utilizza il dispositivo «jet») di una singola dose inalata viene depositato nel tratto respiratorio, la restante parte si ritrova nel cavo orale o in orofaringe. Della quota assorbita, l'87% si lega con le proteine plasmatiche.

    Metabolismo.  Il beclometasone viene rapidamente metabolizzato dal fegato dando luogo a beclometasone monopropionato e a beclometasone alcol, che possiedono una bassissima attività glucocorticoide rispetto al composto originario. La quota inalata è parzialmente metabolizzata, dopo l'assorbimento attraverso la circolazione sistemica.

    Eliminazione.  La frazione di beclometasone assorbita in circolo, e metabolizzata per via epatica, viene escreta in forma di metaboliti inattivi sia con le feci, per via biliare, sia con le urine.

    Controindicazioni e precauzioni

    tubercolosi polmonare attiva o quiescente, Herper simplex e ipersensbilitá individuale ai cortisonici. Il beclometasone non è efficace nelle crisi d'asma in atto.

    E’ necessario usare il beclometasone in pazienti che non facciano uso contemporaneo di corticosteroidi per via sistemica, poiché tale prassi può aumentare il rischio di soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisario. Bisogna fare attenzione a sostituire una preparazione per via sistemica con un'altra somministrata per via inalatoria, poiché ciò può comportare una ricomparsa dei sintomi. Il beclometasone è da usarsi con cautela in pazienti contubercolosi, ulcerazioni nasali, esiti di traumi o interventi chirurgici al naso o al cavo orale. L'opportunità di somministrare il farmaco deve essere attentamente valutata in caso di concomitante infezione batterica, virale o fungina poiché vi può essere decremento nella risposta immunitaria.  E’ infine da raccomandare un uso non discontinuo del farmaco, poiché esso produce effetti ottimali dopo circa due settimane.

    Effetti collaterali

    Non è stato riferito alcun grave effetto collaterale in seguito all'uso del prodotto alle dosi consigliate.   Occasionalmente possono comparire nel cavo orofaringeo infezioni localizzate di tipo fungino (candidosi) che di norma regrediscono rapidamente dopo terapia locale con antimicotici senza sospendere il trattamento. Pochi pazienti si sono lamentati di raucedine e bocca arida.  Effetti collaterali sistemici sono oltremodo improbabili alle dosi consigliate; i pazienti vanno comunque tenuti sotto stretto controllo nel corso di trattamenti prolungati, al fine di accertare tempestivamente l'eventuale comparsa di manifestazioni sistemiche (osteoporosi, ulcera peptica, segni di insufficienza corticosurrenale secondaria, quali ipotensione e perdita di peso).     Reazione avversa di particolare gravità può essere l'insufficienza surrenalica, possibile in pazienti asmatici che passano dal trattamento per via sistemica a quello per via inalatoria.

    Uso e somministrazione

    La dose raccomandata è di circa 1000 µg per aerosol al giorno, suddivisi in 2-4 volte, che, in caso di necessità, si può aumentare fino a 1500-2000 µg/die in -4 volte.

    Preparazioni commerciali

    Sottoforma di beclometasone dipropionato  Becotide 10 mg aerosol dosato, Becotide forte 50 mg aerosol dosato, Becotide nasale 10 mg aerosol dosato; * Bronco-Turbinal 10 mg aerosol dosato; Clenil A fiac monodose aerosol 0.04%, Clenil forte spray 15.5 g aerosol dosato, Clenil Forte Jet 15.5 g aerosol dosato, Clenil spray 1 g aerosol dosato, Clenil Jet 1 g aerosol dosato * Inalone-A 0.02% gtt aer Inalone-O 0.01 g aerosol dosato, Inalone-R 0.01 g spray rino; * Rino-Clenil 0.01 g aerosol dosato rino; *Turbinal 0.01 g aerosol dosato.  In combinazione con salbutamolo (sottoforma di solfato): * Clenil Compositum A (0.040 g + 0.0964 g) flac monodose per aerosol, Clenil Compositum Jet (0.010 g + 0.020 g) aerosol dosato, Clenil Compositum spray (0.010 g + 0.020 g) aerosol dosato; * Ventolin Flogo (0.010 g + 0.015 g).

    Con altre indicazioni sono disponibili:

    In combinazione con clorfenamina: * Fluororinil aerosol f 1 mL, nebulizzatore nasale 10 mL.

    In combinazione con fenilefrina: * Rinojet Valeas aerosol dosato endo

    FLUNISOLIDE

    I composti in commercio trovano indicazione nel controllo dell'evoluzione della malattia asmatica e nelle condizioni di broncostenosi.

    Farrnacocinetica

    Assorbimento  Circa il 50% della dose inalata è assorbito attraverso la via sistemica. Il picco plasmatico si rileva dopo 10-30 minuti. Dopo inalazione orale, circa il 70% della dose è assorbito dal polmone e dal tratto gastroenterico. Solo il 20% circa della dose di farmaco inalato per bocca raggiunge la circolazione sistemica non metabolizzato a causa dell'importante biotrasformazione epatica. L'azione del farmaco viene generalmente ottenuta entro qualche giorno, ma in alcuni pazienti occorrono anche 4 settimane. Distribuzione.  Non è sufficientemente ben descritta la distribuzione che avviene attraverso la via di somministrazione intranasale. In seguito a inalazione orale, invece, è noto come la flunisolide si distribuisca nel polmone per circa il 10-25%, mentre la restante parte si deposita in bocca e viene successivamente inghiottita. Non esistono evidenze che la flunisolide o suoi metaboliti si accumulino in alcun tessuto. La dose assorbita si lega con le proteine plasmatiche per circa il 50%.

    Metabolismo. Una volta inghiottito, il farmaco arriva rapidamente a una biotrasformazione attraverso il fegato e il tratto gastroenterico, dando luogo a vari metaboliti, uno dei quali, 6-beta-idrossi, possiede proprietà glucocorticoidi. La fiunisolide e il suo metabolita attivo possono essere parzialmente, coniugati nel fegato (glicuronati o solfati) dando luogo a metaboliti inattivi.

    Eliminazione. I metaboliti della flunisolide sono escreti in parti approssimativamente uguali nelle feci e nelle urine. L'emivita biologica è di circa -2 ore

    Controindicazioni e precauzioni

    La flunisolide non deve essere somministrata in pazienti con un acuto stato d'asma, poiché essa può peggiorarne gli attacchi, né in pazienti con ipersensibilità accertata ai componenti della preparazione in commercio.  Il farmaco non deve essere somministrato a pazienti con tubercolosi o infezioni respiratorie causate da virus, miceti, batteri sia perché esso può mascherarne i sintomi, sia per l'azione immunosoppressiva.  La flunisolide deve essere usata con cautela in pazienti cui viene somminìstrato un corticosteroide per via sistemica, poiché ciò può aumentare il rischio di soppressione dell'asse ipotalamo-ipofiso-surrenalico.  Il farmaco deve essere usato con attenzione in pazienti con ulcere della mucosa nasale, con esiti di interventi chirurgici o traumi al naso o alla bocca.   La cautela è d'obbligo nel caso sì voglia sostituire la somministrazione per via inalatoria con la somministrazione per via orale, poiché ciò può comportare un aggravamento dei sintomi.

    Effetti collaterali

    I più comuni effetti collaterali, peraltro lievi, sono a carico del naso e della bocca, sotto forma di irritazione, bruciore, sensazione di fitte o punture.   Non frequenti cefalea, ansia, irrequietezza. Ancor più infrequenti nausea, vomito, secchezza delle fauci, lacrimazione, rash, vampate, epistassi, muco sanguinolento, soppressione di risposta immunitarlo.

    Uso e somministrazione 

    La dose iniziale raccomandata è di 500 µg 2-3 volte al giorno, fino a 2 mg/die nei casi di asma severa. Dopo circa 15 minuti dall'assunzione di flunisolide può rendersi necessario, per alcuni selezionati pazienti, anche la somministrazione di un broncodilatatore. E’ necessario raccomandare al paziente di tenere pulito e disostruito il foro dell'inalatore, che talvolta, soprattutto nel paziente anziano, deve essere dotato di apposito spaziatore. E' anche opportuno accertarsi frequentemente che non coesistano segni di infezione alle mucose della cavità orale, soprattutto di origine micotica. E’ da tenere presente che la flunisolide non è indicata nelle esacerbazioni acute di riniti stagionali, né in quelle di asma, ma trova indicazione principe come antiinfiammatorio stimolante la sintesi di enzimi deputati al decremento della risposta infiammatoria attraverso una stabilizzazione dei leucociti lisosomiali. La flunisolide è in grado di sopprimere la risposta immunitaria, di stimolare il midollo osseo, di influenzare il metabolismo di proteine , lipidi, carboidrati. La potenza antiinfiammatoria e vasocostrittrice della flunisolide somministrata topicamente per via inalatoria risulta essere 100 volte maggiore rispetto all'idrocortisone e circa uguale, allo stesso peso di triamcinolone. Il suo metabolta attivo, 6-beta-idrossifiunisolide, possiede 3 volte più attività dell'idrocortisone

    Preparazioni commerciali

    • Gibiflu 0.025% spray nasale; * Lunibron-A 0.1% soluzione aerosol:

    • Lunis spray nasale 5 mg spray nasale; * Syntaris 0.025% spray nasale.

    Syntaris bronchiale 0.42 g soluzione aerosol; * Nisolid Adulti flac monodose aerosol 0.1 %, Nisolid Bambini flac monodose aerosol 0.05%.

     

    cfr anche indice di pneumologia