La cura dei tumori, generalità

La cura dei tumori, generalità

 

appunti del dott. Claudio Italiano

 

esempio di tumore del tubo digestivoUna moderna gestione del cancro richiede il lavoro coordinato di specialisti medici, chirurghi e radiologi, assieme al personale infermieristico e a specialisti del trattamento dei sintomi e della riabilitazione. In passato, la sequenza del trattamento era lineare e le scelte erano sequenziali. Oggi, invece, il trattamento sta diventando sempre più integrato e le nuove scoperte sulla biologia dei tumori sono sfruttate nei protocolli con azioni coordinate.

La cura dei tumori si avvale dei seguenti momenti terapeutici:


a) radiologia
b) chirurgia
c) radioterapia
d) chemioterapia
e) terapia ormonale

RADIOLOGIA

Le tecniche radiologiche, di ecografia e di tomografia computerizzata possono guidare la biopsia con agoaspirato per facilitare la diagnosi e la stadiazione prima del trattamento chirurgico e rendere possibile una precisa pianificazione preoperatoria. Con la tomografia computerizzata, la tomografia ad emissione di positroni, la risonanza magnetica e sofisticate tecniche per la visualizzazione dei vasi, i radiologi oggi sono in grado di scoprire le metastasi e di definire con molta precisione i margini della resezione. Il radiologo può embolizzare i tumori del fegato (tecnica TACE), delle ossa e del rene e permettere una resezione più sicura o un migliore trattamento palliativo.
 

CHIRURGIA

La procedure chirurgiche comprendono la diagnosi mediante biopsia, l'inizio di un trattamento risolutivo mediante la rimozione del tumore, la stadiazione del tumore mediante l'esame dei linfonodi regionali e delle metastasi, la ricostruzione dell'arto o dell'organo sacrificato, la creazione di un accesso venoso temporaneo o permanente per la chemioterapia o la nutrizione e la palliazione dei sintomi quando si ren-dano necessari un by-pass intestinale o una resezione. L'obiettivo della terapia chirurgica dei tumori è l'asportazione totale della lesione, compresi i tessuti adiacenti che possono essere infiltrati. Durante l'intervento chirurgico il tumore è isolato e quasi mai aperto. Il chirurgo taglia un margine adeguato di tessuto normale intorno alla neoplasia e rimuove i linfonodi regionali. In alcuni casi contrassegna con clip radioopache i margini del tumore per permettere al radioterapista di definire il campo da trattare. La stadiazione del tumore, necessaria per la pianificazione del trattamento, segue in genere il metodo TNM ideato dalla International Union Against Cáncer e dall'American Joint Committee on Cáncer. Il sistema richiede tre misurazioni:
(1) dimensioni e localizzazione del tumore primario (punteggio T);
(2) numero e localizzazione dei linfonodi interessati (punteggio N);
(3) presenza o assenza di metastasi (punteggio M).
 
Per esempio, un tumore della mammella di 2,5 cm e due linfonodi ascellari coinvolti senza prove di metastasi sarebbe stadiato come T2,N1,M0. Tutti i punteggi TNM possono essere raggruppati in categorie prognostiche In questo esempio, il tumore della mammella è allo stadio II.
 

RADIOTERAPIA

Gli obiettivi della radioterapia sono fornire un trattamento definitivo in cui l'irradiazione è l'unica terapia locale, permettere di conservare l'organo dopo una resezione chirurgica, diminuire le probabilità di recidiva sia locale che regionale dopo una resezione chirurgica e dare sollievo ai sintomi; di tumori primari o di metastasi inoperabili. La radioterapia sfrutta l'effetto delle radiazioni ionizzanti sulla divisione cellulare. Lo scopo è quello di irradiare con alte dosi il tumore senza danneggiare permanentemente i tessuti normali che lo circondano. Le specifiche caratteristiche cellulari della maggior parte delle neoplasie, come la ridotta capacità di riparare danni subletali e un tasso di divisione mitotica più alto, rendono le cellule tumorali più sensibili dei tessuti normali alle radiazioni. Diversi fattori influenzano la sensibilità di un tumore e dei tessuti normali alle radiazioni: la quantità di ossigeno nel tessuto irradiato, la dose di radiazione per unità di tempo, la proporzione di cellule in una fase sensibile del ciclo cellulare durante l'esposizione al fascio di radiazioni, e la grandezza e il tipo di tumore.
Il radioterapista controlla tre variabili: la dose, il numero di frazioni e il volume del tessuto da trattare. La dose di radiazioni è misurata in dosi di radiazioni assorbite (rad); si usa comunemente l'unità chiamata Gray (Gy), che equivale a 100 rad. Generalmente il frazionamento è fatto su base giornaliera per minimizzare il danno ai tessuti normali e "colpire" invece le cellule neoplastiche abbastanza frequentemente da ridurre al minimo la riparazione cellulare. Ad esempio, un piano di trattamento comune per il tumore polmonare consiste nella somministrazione di 1,8 Gy/die di fotoni per 35 frazioni (dal lunedì al venerdì per 7 settimane) ir-radiando il tumore, un margine di tessuto normale e i linfonodi mediastinici, per un totale di 63 Gy. Le radiazioni ionizzanti sono somministrate in molti modi diversi. Il più comune è la terapia con fascio esterno. Un acceleratore lineare crea e irradia elettroni e fotoni con diversa quantità di energia. Maggiore è l'energia, più in profondità la radiazione penetra nei tessuti. La sorgente radiante è esterna e i raggi devono attraversare tessuti norma-li entrando ed uscendo dal tessuto bersaglio. Gli elettroni (raggi beta) penetrano solo per pochi centimetri e sono usati per trattare lesioni superficiali, mentre i fotoni ad alta energia (raggi gamma) penetrano in profondità. La brachiterapia consiste nell'impianto diretto di una sorgente di radiazioni nel tumore. Per esempio, il cesio-137 inserito nel collo dell'utero irradia con alte dosi e localmente un tumore della cervice avanzato. In questo caso la tossicità locale è minore perché i fotoni non devono attraversare i tessuti nor-mali per raggiungere il bersaglio. Cateteri con grani di iridio possono essere inseriti nella prostata per irradiare in sicurezza con dosi molte volte maggiori di quelle ottenibili con una terapia esterna. Elementi radioattivi che sono captati da un organo possono essere iniettati per via endovenosa. Lo stronzio-89, per esempio, sostituisce il calcio nelle ossa ed è usato per trattare metastasi ossee diffuse secondarie al tumore della prostata. Le complicanze della radioterapia possono essere acute e tardive. Gli effetti acuti si riscontrano soprattutto nei tessuti in rapida proliferazione, come la cute e la mucosa gastrointestinale. La gravità dipende dal frazionamento e dal tempo totale di trattamento. Per esempio, la radioterapia della mammella provoca in genere arrossamento e gonfiore della cute sovrastante il campo di irradiazione. Questa complicanza dura alcune settimane ed è dovuta alla sensibilità della cute e all'angolo usato per irradiare il seno e il tumore. Gli effetti tardivi, quali necrosi, fibrosi e danno ad organi specifici come la retina e il midollo spinale, sono i fattori che limitano il dosaggio della radioterapia e non sembrano essere dipendenti dalla velocità di proliferazione cellulare. Non sono stati ancora compresi i meccanismi che sottendono questi effetti, ma probabilmente l'apoptosi indotta dalle radiazioni ne è in parte responsabile. Gli effetti tardivi dipendono dalla dose totale e dall'entità del frazionamento, mentre il tempo totale di trattamento ha un'influenza minore. Uno specifici tetto tardivo della radioterapia è lo sviluppo di tumori secondari, che sono stati documentati dopo terapia radiante per la malattia di Hodgkin e per il tumore della mammella.
 

 

CHEMIOTERAPIA

La chemioterapia può curare alcuni tipi di tumore e può avere effetti palliativi su altri. Per il suo uso è essenziale conoscere in maniera approfondita la farmacologia e gli effetti collaterali di ogni farmaco e le interazioni tra i vari agenti citotossici. E necessario anche avere dimestichezza con le linee guida per i trattamenti successivi se la qualità di vita del paziente non migliora o se vi sono preesistenti disfunzioni cardiache, epatiche o renali.  Per il trattamento delle neoplasie sono a disposizione oltre 60 sostanze. La migliore conoscenza dei meccanismi biologici ha permesso di creare nuovi farmaci o di attenuare la tossicità dei chemioterapici di prima e seconda generazione. La combinazione di farmaci con differenti meccanismi di azione e diversa resistenza assicura in genere risultati migliori di una terapia con un solo agente, ma se la sostanza di per sé non è attiva, non dovrebbe essere usata in un'associazione. In generale, i farmaci antiblastici dovrebbero essere somministrati alla dose più alta tollerabile. Il meccanismo di azione della chemioterapia cambia a seconda del farmaco usato: in genere, il trattamento ha lo scopo di bloccare la crescita e la divisione delle cellule neoplastiche. La chemioterapia tenta di sfruttare la differenze di tasso di crescita e sensibilità delle cellule tumorali rispetto a quelle dei tessuti normali. Inoltre, sono stati identificati nuo-vi farmaci come il paclitaxel che hanno la capacità di spingere la cellula verso l'apoptosi e facilitare i programmi genetici che codificano per la morte cellulare. Il ruolo della chemioterapia cambia a seconda della malattia da trattare. Per esempio, la chemioterapia da sola è efficace nella maggior parte dei pazienti con tumore testicolare avanzato e nei bambini più piccoli con leucemia linfoblastica acuta. Con la polichemioterapia viene curato oltre l'80% di questi tumori. In questi casi la sensibilità cellulare alla chemioterapia è straordinariamente alta. In altri casi la chemioterapia è utilizzata per ritardare o prevenire recidive dopo una mastectomia o una chirurgia conservativa nelle donne ad alto rischio di recidiva. La terapia adiuvante per il tumore della mammella riduce del 33% la frequenza di cancri mammari con linfonodi positivi. Infine, la chemioterapia può alleviare i sintomi. In caso di tumore polmonare inoperabile, solo il 5-10% dei pazienti che ne è affetto ha una sopravvivenza a lungo termine esente da malattia. La chemioterapia in associazione alla radioterapia può alleviare sintomi come la dispnea e il dolore in oltre la metà dei pazienti e prolungare la sopravvivenza di alcuni mesi. L'uso della chemioterapia migliora la qualità della vita della maggior parte dei pazienti. Il principale ostacolo alla chemioterapia è la resistenza ai farmaci. Molti tumori riescono ad impedire la distribuzione intracellulare dì alcuni farmaci producendo una proteina specifica che pompa la sostanza al di fuori della cellula. Per ovviare a questo fenomeno si usano dosi più alte per uccidere una maggiore percentuale di cellule tumorali. Nel caso dei linfomi e delle leucemie, è ormai prassi comune aumentare il dosaggio e salvare il sistema emopoietico con un trapianto di midollo osseo, ma i risultati per i tumori della mammella, del polmone e per altri tumori solidi non sono molto lusinghieri. Il futuro della chemioterapia richiede la realizzazione di nuove sostanze con una specificità cellulare maggiore e che abbiano come bersaglio i messaggeri cellulari che inducono la proliferazione.

Agenti antitumorali di uso comune

Farmaco - Tumore - Effetti collaterali più comuni
Ciclofosfamide: Tumore della mammella, dell'ovaio, del polmone, linfoma, leucemia N, V, alopecia, ematuria, SMO
Doxorubicina: Tumore della mammella, del polmone, linfoma - N, V, alopecia, cardiomiopatia, stomatite, SMO
Paclitaxel: Tumore della mammella, del polmone, dell'ovaio, sarcoma di Kaposi :Alopecia, anafilassi, neuropatia periferica,  cardiotossicità, mialgie, SMO
Cisplatino: Tumore del polmone, della vescica, dell'ovaio, della cervice, della testa e del collo Nefrotossicità, neuropatia, N, V, SMO
Gemcitabina: Tumore del pancreas, del polmone - N, V, SMO
Vincristina: Linfoma, leucemia, tumore del polmone: Neuropatia periferica
Fluorouracile: Tumori gastrointestinali, della testa e del collo - SMO, stomatite, malattie cutanee, enterite
Irinotecan: Tumore del colon SMO, diarrea
Carmustina: Tumore del cervello : SMO, N. V, malattie polmonari, malattie cutanee
Metotrexato: Leucemia, tumore della testa e del collo, linfoma -SMO, N, V, malattie polmonari, stomatite, enterite, malattie renali
Vinorelbina: Tumore della mammella, del polmone SMO, ileo, neuropatia
Etoposide: Tumore del polmone, del testicolo, linfoma - SMO, N, V
Legenda

N= nausea; V= vomito; SMO = soppressione del midollo osseo.

TERAPIA ORMONALE

I tumori che si formano in tessuti sensibili agli ormoni, come la mammella, la prostata e l'endometrio, spesso rispondono ad agenti che bloccano i recettori ormonali o antagonizzano l'effetto degli agonisti ormonali. La leuprolide e il goserelin, agonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (luteinizing hormone-relea-sing hormone, LH-RH), inducono segnali che modulano la produzione di androgeni e causano una riduzione del testosterone portandolo a livelli osservabili in uomini castrati. La maggior parte dei tumori della prostata risponde a questi farmaci, che riducono il dolore osseo e i livelli di antigene prostatico specifico, ma hanno anche effetti collaterali come debolezza muscolare, vampate e perdita della libido. Nuovi agenti come la bicalutamide e la flutamide sono antiandrogeni non steroidei che inibiscono la sintesi di testosterone nelle ghiandole surrenali. La combinazione di un agonista dell'LH-RH con un agente per ridurre la sintesi surrenalica, chiamata blocco totale degli androgeni, non produce un miglioramento sostanziale della sopravvivenza dei pazienti con tumore della prostata metastatico. Nella maggior parte dei tumori della mammella, un recettore degli estrogeni è presente sulla superficie di una cellula neoplastica. Oltre il 50% delle donne con tumore metastatico positivo per il recettore degli estrogeni risponde al ta-moxifene o agli inibitori dell'aromatasi anastrozolo e letrozolo, farmaci che sono stati sintetizzati per modificare i recettori ormonali. Il tamoxifene inoltre riduce le probabilità di recidiva del tumore della mammella nel trattamento adiuvante dei cancri mammari localizzati e positivi per il recettore degli estrogeni. Ha proprietà sia agoniste che antagoniste che ne spiegano la tendenza a ridurre la perdita di calcio osseo e i disturbi cardiaci nelle donne in post-menopausa e ad aumentare la frequenza di tumori dell'endometrio e di tromboembolie.

 

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