Il deficit di alfa 1 antitripsina.

Il deficit Alfa1-Antripsina è una condizione genetica e quindi ereditaria per cui una proteina importante per la protezione dei polmoni, l’Alfa1Antitripsina appunto, è insufficiente o alterata. L’Alfa1-Antitripsina è prodotta dal fegato, ma il suo principale effetto protettivo è a livello dei polmoni. I nostri polmoni sono quotidianamente esposti ad una serie di sostanze irritanti che provengono dall’aria respirata, inoltre in caso di infezione sono aggrediti da enzimi prodotti dai globuli bianchi (in particolare l’Elastasi) che nel tentativo di proteggerci dall’infezione in corso possono provocare un danno ai tessuti del nostro organismo. Il compito dell’Alfa1-Antitripsina è frenare l’azione di questi enzimi ed evitare che  danneggino gravemente il tessuto polmonare. La carenza di alfa-I antitripsina (a-1ATD) va considerata nella diagnosi differenziale in un adulto che presenti epatite cronica o cirrosi ad eziologia sconosciuta, benché essa non determini costantemente un epatopatia cronica. La tirosinemia ereditaria si associa ad alti livelli sierici ili alfa-fetoproteina e a macronoduli rige­nerativi, rendendo problematico lo screening per il carcinoma epatocellulare. Esistono considerevoli variazioni nella severità della malattia epatica in pazienti affetti dalla ma­lattia di Gaucher. Il trapianto di midollo osseo ed ortotopico del fegato hanno risolto la malattia. La fibrosi cistica, il disordine a carattere autosomico recessivo più comune nell'infanzia tra la razza bianca, si manifesta spesso con complicanze epatobiliari. soprattutto man mano che i pazien­ti raggiungono l’ età adulta. II trapianto epatico può essere indicato nel trat­tamento di disordini metabolici del fegato non associati ad ima malattia epatica conclamala (ad esempio iperossaluria primitiva, ipercolesterolemia familiare omozigote). La terapia genetica, benché molto promettente per il trattamento clinico delle malattie metabo­liche epatiche è ancora in fase sperimentale

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Patogenesi e trattamento della malattia metabolica epatica

I soggetti affetti da questa condizione possiedono un codice genetico alterato per l’Alfa1-Antitripsina, quindi le cellule del fegato non possiedono un’informazione corretta per la sua produzione . In conseguenza di tutto ciò i livelli di Alfa1- Antitripsina nel sangue sono inferiori al normale e la proteina viene prodotta in modo alterato e non è in grado di svolgere correttamente la sua funzione. Sempre di più si riconosce che i disordini ereditari sono causa di malattie epatiche acute e croniche. Nella maggior parte dei casi non è difficile formulare la diagnosi: il più delle volte il fegato è runico organo clinicamente colpito dalla malattia metabolica. Alcune malattie sono relativamente comuni. Nell'insieme le malattie epatiche di origine genetica/metabolica sono responsabili di circa il 30% dei trapianti epatici praticati in un anno nei bambini. In genere il trapianto epatico va preso in considerazione in un qualsiasi bambino con malattia epatico-metabolica e con ritardato accrescimento o con complicanze secondarie alla malattia epatica pro­gressiva (ad esempi ascite, emorragia da varici). Le conseguenze psicologiche dello screening per malattie metaboliche possono essere importanti.

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Carenza di α-1 antitripsina (α-1ATD)

L’alfa-1 antitripsina è codificata da un gene sito sul braccio lungo del cromosoma 14 con trasmissio­ne del fenotipo secondo una modalità autosomica co-dominante. La funzione dell'alfa-1 antitripsina consiste nel proteggere i tessuti dalle proteasi. quali ad esempio 1 elastasi dei neutrofili. II fenotipo PiMM (Pi=inibitore della proteasi). presente nel 95% della popolazione, si associa a livelli sierici normali di alfa-1 AT. Ci sono circa 75 differenti alleli dell'alfa-IAT. Una singola sostituzione nucleotidica (da giù a lys) porta alla formazione di una proteina Z alfa-1 AT. Nei discendenti dell'Europa del Nord la frequenza del gene PiZ è dell'1-2% con una prevalenza di omozigoti di 1/2000 nascite. Il fenotipo PiZZ si caratterizza da una severa carenza mentre il fenotipo PiMZ (eterozigote) è re­sponsabile di una carenza intermedia

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    Sintomi e segni

L'alfa-IATD predispone i bambini ad ima malattia epatica e gli adulti ali enfisema e all’epatopatia

•    la carenza di alfa-IAT nel siero dà origine ad una malattia polmonare

•    al contrario. I epatopatia è in rapporto alla presenza nel fegato di un proteina Z alterata, ma non al livello sierico di alfa-IAT

•    l’ epatopatia può manifestarsi non soltanto nelle persone carenti di alfa-IAT (PiZZ), ma anche nei soggetti eterozigoti per l’allele Z (PiMZ) che non presentano una carenza di alfa-IAT nel siero.

•  Il coinvolgimento epatico viene spesso per la prima volta identificato nel periodo neonatale a causa di un ittero persistente. Difatti, la maggior parte dei neonati con alfa-1ATD presentano caratteristi­che indistinguibili da quelli affetti da epatite idiopatica del neonato.

•  Il 10 % (di questi neonati svilupperà una epatopatia clinica moderata o severa con ascite, coagulopatia e ritardato accrescimento durante i primi anni di vita

•  Un vasto studio svedese durato 18 anni ha dimostrato che sia i segni clinici che quelli di labora­torio della malattia epatica migliorano nel tempo.

 L'incidenza dell'epatopatia negli adolescenti con alfa-lATD è del 2% all'età di 20-40 anni, del 5% intorno ai 40-50 anni e successivamente del 15% con una lieve predominanza nel sesso maschile.    L'alfa-IATD va presa in considerazione nella diagnosi differenziale in un adulto clic manifesta epa­tite cronica, cirrosi, ipertensione portale o carcinoma epatocellulare ad eziologia sconosciuta

    Patogenesi e diagnosi

La patogenesi dell'epatopatia cronica associata all'alfa-lATD è tuttora argomento di controversia.

•  la teoria dell''accumulo'. secondo la quale il danno epatico è causato dall'accumulo della molecola alfa-lAT mutata nel reticolo endoplasmatico (ER) delle cellule epatiche, è diffusamente accettata e convalidata da studi condotti su topi transgenici che esprimono la variante alfa-1AT Z dell'uomo

•  altri ricercatori hanno ipotizzato che la presenza di trait ereditari (ad esempio l'assenza della degradazione di polipeptidi abnormemente piegati o di fattori ambientali (ad esempio epatite virale) possono intensificare l'accumulo intracellulare dell'alfa-1 AT mutata

•  il danno epatico non sembra essere la conseguenza di un meccanismo di "attacco proteolitico" che è probabilmente alla base della malattia polmonare distruttiva. Il numero di pazienti con una patologia epatica o polmonare associata all'alfa- 1ATD è di gran lunga inferiore rispetto a (pianto si possa calcolare dalle proiezioni basate sulle stime genetiche di una popolazione

•  numerosi studi hanno dimostrato una prevalenza sproporzionatamente alta dei marker dell epa­tite B e C nei pazienti con carenza di alla-1 AT. sottolineando che tale carenza potrebbe solo predisporre alla sviluppo dell'epatopatia cronica

 La diagnosi si formula determinando la concentrazione sierica del fenotipo per l’ alfa-1AT (tipizzazione Pi)

•  le concentrazioni sieriche dell’alfa-1 AT possono essere causa di errori; la risposta dell’ospite ad un processo infiammatorio può far registrare dei falsi aumenti (perfino nei soggetti omozigoti ZZ)

•  la caratteristica istologica distintiva dell'alfa-1 ATD) è l'aggregazione di granuli eosinofili, resistenti alla diastasi e positivi alla colorazione acido periodico- Schiff, nell'ER degli epatociti periportali

    Trattamento e screening

Screening

• attualmente limitata a causa di livelli bassi e non sostenuti del prodotto genico trasferito

• la determinazione del fenotipo dei parenti di pazienti con alfa-1 AlD al fine di distinguere tra allotipi ZZ ed eterozigoti è importante per la consulenza genetica

• i pazienti e loro familiari affetti dalla malattia vanno informati sulla grande variabilità del decorso clinico

• lo screening neonatale per l’individuazione dei casi di alfa-1 AlD) praticalo in Svezia ha avuto delle severe ripercussioni psicologiche in oltre la metà delle famiglie, evidenti ancora dopo 5-7 anni dallo screening

• sono nate preoccupazioni riguardo 1 effetto potenzialmente negativo delle informazioni genetiche, in particolare riguardo la possibilità di un loro uso discriminatorio da parte del personale medico e dei carrier

A questi esami di screening dovrebbero sottoporsi:

• - I pazienti con enfisema polmonare o con cosiddetta broncopneumopatie cronica ostruttiva (BPCO) soprattutto se comparse in giovane età (dai 30 anni in poi) .

• - I pazienti con altre patologie polmonari come asma bronchiale, bronchiettasie e pneumotorace recidivante che alcune volte sono in rapporto anche al deficit di Alfa1- Antitripsina.

• - I pazienti con epatopatia cronica o cirrosi non causale da virus o bevande alcoliche.

• - I soggetti con rialzo non ben chiarito degli enzimi del fegato (transaminasi).

• - I bambini che alla nascita hanno sofferto di malattia del fegato.

• - Tutti i parenti di primo grado ( figli, genitori, fratelli e sorelle) di soggetti già diagnosticati, per vari motivi, portatori del deficit.

Il trattamento più importante dell alfa-1 ATD) è di evitare il fumo di sigaretta che accelera notevolmente la malattia polmonare distruttiva. Per il trattamento della malattia polmonare sono in corso di studio infusioni di alfa-1AT derivata dalla raccolta di plasma o ottenuta con la tecnica del DNA ricombinante

Trapianto epatico ortotopico

• I alla -1ATD) è la carenza metabolica più comune ed occupa il secondo posto tra le epatopatie più diffuse nell'infanzia (dopo l'atresia biliare) per le quali si realizza un OLT

• il ricevente assume il fenotipo Pi del donatore

• la sopravvivenza a lungo termine dopo OLT è eccellerne, soprattutto nei bambini. Il OLT dovrebbe essere realizzato prima della comparsa di complicanze della malattia polmonare altrimenti si preclude la possibilità del trapianto

Terapia somatica genetica

• potenzialmente meno impegnativa rispetto alla terapia di sostituzione con alfa-1AT purificata

• sarebbe utile solo per migliorare la malattia polmonare in «pianto quella epatica si associa alla presenza della proteina / mutante negli epatociti e non alla carenza sierica o tissutale di alfa-1AT

• le strategie possono eventualmente localizzarsi sul rilascio di peptidi nell'ER al fine di prevenire la polimerizzazione dell'alfa-lAT o sulla manipolizzazione del sistema degradativi) nella sottopopolazione di soggetti PiZZ predisposti al danno epatico

cfr altri argomenti all'index fegato

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