L’alterazione lipidica più comune e più tipica del diabete è rappresentata dall’ipertrigliceridemia, che si associa ad altre alterazioni strettamente interrelate dal punto di vista fisiopatologico, quali diminuzione del colesterolo HDL, aumento delle LDL e HDL più piccole e dense, aumento delle lipoproteine ricche in trigliceridi in fase postprandiale. L’insieme di queste alterazioni costituisce la cosiddetta “dislipidemia diabetica”, che sicuramente contribuisce all’aumentato rischio cardiovascolare caratteristico dei diabetici.

Comunque, anche se l’aumento del colesterolo LDL non è strettamente dipendente dalla presenza del diabete, esso rimane il principale fattore lipidico di rischio cardiovascolare anche nel paziente diabetico. Nel tentativo di tener conto sia del colesterolo LDL sia delle altre alterazioni lipidiche più tipiche del diabete, al fine di meglio definire il rischio cardiovascolare della malattia, sono stati proposti altri indici, quali il colesterolo non HDL e, più recentemente, il rapporto apo B/apoA1. Costi ancora abbastanza elevati e problemi di standardizzazione delle metodiche rendono ancora difficile l’utilizzo su larga scala di quest’ultimo. Secondo gli Annali AMD 2006 nei Servizi di Diabetologia italiani è stata eseguita almeno una valutazione del profilo lipidico nell’ultimo anno nel 63% dei diabetici: di questi solo il 30% presenta valori di colesterolo LDL < 100 mg. Tra i diabetici in trattamento ipolipemizzante, inoltre, il 32% presenta valori di

colesterolo LDL > 130 mg. Dallo studio DAI si ricava come solo il 28% dei diabetici italiani con malattia cardiovascolare seguiti presso 201 Servizi di Diabetologia negli anni 1998‑1999 sia stato trattato con statine. Il confronto tra la coorte del 1988 e quella del 2000 del Casale Monferrato Study mostra, tuttavia,

un miglioramento nel tempo: nell’anno 2000, infatti, i diabetici avevano una probabilità del 30% inferiore di presentare valori di colesterolo LDL < 100 mg/dl rispetto all’anno 1988. Altri studi sull’argomento, come lo studio Mind.it dimostrano che anche negli anni Duemila i pazienti diabetici non a target per il colesterolo LDL sono ancora oltre l’80%. Evidenze scientifiche sull’efficacia del trattamento ipolipidemizzante Numerosi trial clinici hanno fornito evidenze scientifiche molto forti sull’efficacia del trattamento ipocolesterolemizzante, in particolare con statine, nella popolazione generale – sia in prevenzione primaria sia in quella secondaria – e anche in soggetti apparentemente sani ma con valori aumentati della proteina C reattiva. Gli studi effettuati nella popolazione diabetica sono, invece, in numero inferiore. Due metanalisi di tali studi, però, una del 2006 e una del 2008, dimostrano che la riduzione di 1 mmol di colesterolo LDL induce nei diabetici effetti almeno pari a quelli ottenuti nei non diabetici: riduzione significativa della mortalità totale (9% nei diabetici vs. 13% nei non diabetici), di quella cardiovascolare (13 vs. 18%) e degli eventi cardiovascolari (21% per entrambi). Inoltre, la riduzione sia del rischio relativo sia assoluto è significativa, indipendentemente dal livello di colesterolo LDL iniziale, ed è presente sia in prevenzione primaria che secondaria. Ovviamente, nella valutazione della ricaduta pratica di questi risultati, due considerazioni devono essere fatte: 1) il numero di pazienti da trattare (NNT) è decisamente più alto in prevenzione primaria (NNT 37) che in prevenzione secondaria (NNT 15); 2) tutti i pazienti diabetici in prevenzione primaria che hanno partecipato agli studi considerati in queste metanalisi avevano un elevato rischio cardiovascolare (> 20% a 10 anni). Dalla metanalisi più recente risulta anche che il pur piccolo gruppo di pazienti con diabete tipo 1 studiato riceve un beneficio significativo, in termini di diminuzione degli eventi cardiovascolari, dalla riduzione del colesterolo LDL. Pertanto, anche se i dati non sono ancora altrettanto forti, sembra che anche il paziente con diabete tipo 1 debba essere trattato, specie se in presenza di altri fattori di rischio cardiovascolare, allo stesso modo del paziente con diabete tipo 2.

Obiettivi terapeutici e trattamento Sulla base dei risultati ottenuti negli studi di intervento le principali

linee-guida sull’argomento sono concordi nell’indicare come obiettivo ottimale, per quanto riguarda il colesterolo LDL, un valore < 100mg/dl per tutti i diabetici sia in prevenzione primaria che secondaria. Nei pazienti in prevenzione secondaria a rischio cardiovascolare molto elevato per la copresenza

di altri fattori di rischio, livelli di colesterolo LDL ancora più bassi (< 70 mg/dl) potrebbero rappresentare un’opzione terapeutica aggiuntiva.

Dal punto di vista terapeutico, le linee-guida concordano nel considerare le statine come farmaci di prima scelta. La combinazione di statine con altri agenti ipolipemizzanti, come l’ezetimibe, può consentire il raggiungimento dell’obiettivo terapeutico utilizzando una dose inferiore di statina, ma non sono disponibili

al momento studi di intervento che abbiano dimostrato una superiorità di tale associazione nella prevenzione degli eventi cardiovascolari. Anche se sulla base di numerosi studi epidemiologici sia l’ipertrigliceridemia che i bassi livelli di colesterolo HDL sono da considerarsi fattori di rischio cardiovascolare indipendenti, mancano, a tutt’oggi, evidenze scientifiche solide sull’efficacia del loro trattamento nel ridurre gli eventi cardiovascolari, in particolare in prevenzione primaria. Nello studio FIELD, specificamente disegnato per valutare la terapia con fenofibrato vs. placebo nei diabetici tipo 2 (colesterolemia totale compresa tra 115 e 250 mg/dl; rapporto colesterolo totale/colesterolo HDL > 4;

trigliceridi > 90 mg/dl) la terapia con fenofibrato ha ridotto non significativamente l’incidenza dell’endpoint primario (IMA fatale e non fatale, morte per eventi coronarici acuti): HR 0,89 (IC 95% 0,75‑1,05). È possibile che tali risultati siano attribuibili alla maggiore frequenza di trattamento con statine nel braccio di controllo rispetto al gruppo in farmaco attivo, ma, comunque, lo studio non fornisce evidenze di livello sufficiente sul ruolo dei fibrati nella prevenzione cardiovascolare dei diabetici. Una recente metanalisi degli studi di intervento con fibrati nei pazienti diabetici mostra una riduzione significativa solo dell’infarto miocardio non fatale. Nella pratica clinica, essendo il colesterolo LDL il primo obiettivo terapeutico, spesso la terapia con farmaci ipotrigliceridemizzanti – in primis i fibrati – dovrebbe essere associata alla terapia con statine. I dati sulla sicurezza di tale associazione, specie in relazione al rischio di miopatia, non sono definitivi, anche se lo stesso studio FIELD e altri di più breve durata sembrerebbero indicare che l’aggiunta, in particolare, del fenofibrato alle statine non aumenti il rischio  di eventi avversi.

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