Metabolismo del ferro ed emocromatosi

Metabolismo del ferro ed emocromatosi.

 

appunti del dott. Claudio Italiano

 

Nel 1965 Trosseau descrive un caso di emocromatosi nella letteratura francese. Da li dobbiamo arrivare al 1966 epoca in cui viene identificato il gene disvitale responsabile della malattia, denominato HFE, che determina accumulo di ferro.

Fisiopatologia.

 

Il ferro, come sappiamo, è alla base della sintesi dell’emoglobina e, nel capitolo sulle anemie, avevamo ampiamente trattato il tema delle anemie carenziali da ferro, cioè le a. sideropeniche; qui, viceversa, parliamo di un incremento del dosaggio del ferro, che si accumula nei tessuti e nel fegato, soprattutto.

Nella forma di emocromatosi ereditaria si determina un elevato assorbimento intestinale di ferro, dovuto esclusivamente al gene disvitale HFE.

Esistono però degli individui dove il ferro si accumula per altre cause:

Mancato utilizzo del ferro, esempio nelle anemie arigenerative, cioè in quelle che si definiscono “mielodisplasie”, forme nelle quali il midollo è sostituito gradualmente da tessuto fibroso e perciò mancano gli elementi dell’eritropoiesi;

In alcune forme di epatopatie; chi vi scrive lavora in zone endemiche per “potus”, cioè dove si beve un buon vino siciliano di collina, altamente ricco di ferro e particolarmente corposo, che nulla ha a che vedere col vinello del nord! In questi casi col potus si accumula il ferro.

Atransferrinemia congenita, forma rarissima, geneticamente determinata, in cui manca il veicolo del ferro. Accumulo per mutazione del gene TfR (transferrin receptor)

Accumulo africano detto un tempo “ Morbo dei Bantu”, per assunzione di birra fermentata in fusti di ferro.

 

Comunque sia i meccanismi fisiopatologici coinvolti nel meccanismo dell’emocromatosi ereditaria sono:

1. Alterata funzione della proteina HFE, costituita da tre catene alfa1, alfa2 ed alfa3, la cui costituzione aminoacidica è alterata, con sostituzione di una tiroxina con una cisteina in posizione 282 nella catena alfa3. Tale proteina risulta stechiometricamente correlata col recettore TfR del ferro. Da questa alterazione deriva un accumulo di ferro dovuto ad esagerato assorbimento nei villi duodenali nelle cripte, poiché all’apice del villo intestinale dell’enterocita esiste un'altra proteina deputata al trasporto DMT1, che va in up-regulation nel caso di pool di ferro ridotto.

2. Aumento assorbimento intestinale del ferro

3. Dammo tissutale e fibrogenesi, perossidazione lipidica; gli epatociti danneggiati attivano le cellule del Kupffer che sono una specie di “cellule spazzino” e queste a loro volta liberano citochine infiammatorie, e citochine fibrogeniche il TGF-Beta (transforming Growth Factor-Beta) .

Clinica

 

Gli organi che vengono più spesso colpiti in questa malattia sono di seguito specificati.

1. Fegato (circa 95% dei casi): il ferro provoca sofferenza cellulare e progressiva insorgenza di cirrosi, la quale ha le caratteristiche cliniche della classica cirrosi portale, con possibile evoluzione in epatocarcinoma nel 30% circa dei casi.

2. Cute (circa 90% dei casi): la deposizione di ferro determina la comparsa di iperpigmentazione con tipico colorito grigio-ardesia (colore bronzino), dovuto sia all’accumulo di ferro sia, soprattutto, all’aumento del contenuto di melanina in questa sede, come si verifica sempre in caso di emocromatosi e la cui interpretazione è tuttora sconosciuta; nel 10-15% dei casi si riscontra anche iperpigmentazione della mucosa orale, molto più raramente del palato duro e della retina.
istologia epatica: emocromatosi, in nero il deposito di ferro

istologia epatica: emocromatosi, in nero il deposito di ferro

 3.Pancreas (circa 65% dei casi): il ferro può depositarsi sia nel pancreas esocrino sia nelle isole di Langerhans; nel primo caso determina l’insorgenza di insufficienza pancreatica esocrina (pancreatite cronica), nel secondo caso provoca la distruzione delle cellule insulari e, in particolare, delle cellule produttrici di insulina, determinando la comparsa di diabete mellito insulinodipendente.

La triade, cirrosi epatica, iperpigmentazione cutanea e diabete mellito rappresenta il quadro clinico più caratteristico della emocromatosi, la quale, perciò, viene anche denominata diabete bronzino.

Il ferro può depositarsi anche a livello del miocardio (circa 10% dei casi), con compromissione delle cellule miocardiche e comparsa di miocardiopatia dilatativa e scompenso cardiaco oppure di disturbi del ritmo; è inoltre piuttosto comune l’interessamento delle gonadi con sviluppo di ipogonadismo e, quindi, per la particolare prevalenza della emocromatosi nel sesso maschile, di microorchia.

Infine è importante ricordare che nel 25-50% di questi pazienti si riscontra, per ragioni sconosciute, la deposizione non di ferro, ma di cristalli di pirofosfato di calcio (Ca2P2O2 · 2H2O) a livello della sinovia (con comparsa di pseudogotta), oppure delle cartilagini articolari (con insorgenza di condrocalcinosi) o anche del connettivo periarticolare.

In genere è raro imbattersi in un paziente con emocromatosi, ma ciò non è impossibile. I pazienti vengono identificati poiché sono parenti di soggetti che già sono stati inquadrati per questa malattia e ciò accade con semplici test e screening.

Il gene è diffuso in maniera eguale fra i due sessi, ma sono colpite più spesso le donne, con rapporti di 8:1 o 2:1.  I segni sono:

- Debolezza

- Letargia·

- Artralgie·

- Dolori addominali (dolore

- Perdita della libido·

-Impotenza nel maschio·

-diabete mellito·

- epatopatia cronica·

- cirrosi·

- pigmentazione cutanea

Tutti i pazienti con emocromatosi presentano elevati livelli di deposito di ferro. L’incremento delle transaminasi (approccio al paziente) è modesto. Con ripetuti salassi è possibile ripristinare i livelli di ferro. Gli altri sintomi sono correlati all’accumulo nei vari parenchimi di ferro l’artropatia è dovuta ad alterazioni della articolazione metacarpo-falangea con restringimento dello spazio articolare, condrocalcinosi formazioni di cisti la pigmentazione cutanea può essere caratterizzata da un colorito bronzeo.

Diagnosi

I criteri diagnostici  si avvalgono del dosaggio dell’assetto del ferro:

siero normale emocromatosi
Ferro
Saturazione
transferrina
Ferritina Maschio
Ferritina femmine
60-180
normale
20-50 %
20-200
15-150
180-30
55-100%
300-3000
250-3000

 

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