L'ETNB è il punto di attacco e successiva proliferazione di alcuni organismi una volta che essi hanno guadagnato I'accesso alla circolazione. Dopo induzione della batteriemia in animali da esperimento in assenza di una ETNB preesistente, la superficie endoteliale è resistente all'adesione batterica e allo sviluppo successivo di endocardite infettiva. Il lato sinistro del cuore è apparentemente più suscettibile alle infezioni rispetto al lato destro. Ad esempio, il lato sinistro viene infettato più prontamente con microrganismi relativamente avirulenti come gli streptococchi α- emolitici, mentre il lato destro viene infettato solo da patogeni virulenti come lo Staphylococcus aureus; i batteri raggiungono densità più elevate a livello del lato sinistro (p. es., 10^10-11 unità formanti colonie rispetto al lato destro. Le lesioni localizzate a destra tendono a rispondere più

p.oniu*.nte alla terapia antimicrobica rispetto alle lesioni localizzate a sinistra; le lesioni di destra possono anche guarire spontaneamente, in contrasto con I'osservazione della persistenza delI'infezione a sinistra. I fattori responsabili possono comprendere differenze tra il lato sinistro e quello destro del cuore nella PO₂ ematica e nella pressione intracardiaca. La risoluzione spontanea di una endocardite destra è probabilmente anche una conseguenza della clearance batterica a livello del lato destro ad opera dei leucociti polimorfonucleati, un fattore non efficace con la stessa entità nel lato sinistro per ragioni sconosciute. Lesioni cardiache preesistenti che si pensa promuovano la formazione di ETNB vengono identificate in circa tre quarti dei pazienti con endocardite infettiva. I difetti cardiaci più frequentemente riscontrati nei pazienti con endocardite sono il prolasso della valvola mitrale, le cardiopatie degenerative, le cardiopatie  congenite, la cardiopatia reumatica e le protesi valvolari cardiache. Tuttavia, il grado di rischio a cui ciascun tipo di lesione cardiaca espone per un'endocardite successiva non può essere dedotto dalla loro frequenza relativa poiché la prevalenza di questi difetti cardiaci nella popolazione generale varia ampiamente. Il rischio assoluto è indicato dal tasso di incidenza di endocardite per ciascuna lesione cardiaca (quando la frequenza del difetto cardiaco nella popolazione generale è nota) e il rischio relativo dal tasso di incidenza in riferimento a quello delI'endocardite nella popolazione generale. Le valvole cardiache protesiche rappresentano un fattore di rischio maggiore di endocardite. L'endocardite si verifica nell'1-5% dei pazienti con valvole protesiche durante il periodo di vita della valvola, con un tasso di incidenza di circa 300-600 su 100.000 pazienti/anno. Il rischio è maggiore durante i primi mesi successivi all'impianto. Le valvole cardiache meccaniche protesiche presentano probabilmente circa lo stesso rischio delle bioprotesi (p. es., eteroinnesti porcini) e il rischio probabilmente non varia in base alla sede di sostituzione della valvola protesica ma è più grande quando le valvole sono posizionate in presenza di endocardite attiva. Una precedente endocardite della valvola nativa rappresenta un fattore di rischio significativo per episodi successivi come conseguenza sia della persistenza dei fattori di rischio che hanno contribuito all'episodio iniziale (p.es., uso di sostanze stupefacenti per via endovenosa o periodontiti) sia del rischio aggiuntivo posto dal danno della valvola sostenuto nell'episodio iniziale. La decrescente frequenza relativa di cardiopatia reumatici tra i pazienti con endocardite negli Stati Uniti riflette la riduzione di di prevalenza della cardiopatia reumatica in questa nazione. Ciononostante, la cardiopatia reumatica valvolare è un fattore di rischio maggiore per l’endocardite, con un tasso d'incidenza solo leggermente più basso di quello delle valvole protesiche. La cardiopatia reumatica valvolare rimane una frequente lesione predisponente all'endocardite nei paesi in via di sviluppo a causa della sua persistenza in queste popolazioni. I difetti congeniti ad aumentato rischio di endocardite sono illustrati appresso:

Alto rischio di endocardite

• Valvole cardiache protesiche

• Precedente endocardite su valvola nativa

• Cardiopatie congenite, es. tetralogia di Fallot, ventricolo singolo

• Shunts o canali polmonari

Moderato rischio

• Cardiopatia reumatica valvolare

• Altre cardiopatie acquisite

• Altre cardiopatia congenite

• Cardiopatia ipertrofica

• Prolasso della valvola mitrale con rigurgito e/o lembi ispessiti

Come regola generale, le lesioni cardiache non associate a flusso sanguigno turbolento, come le lesioni cardiache in un sistema a pressione relativamente bassa (p. es., nella sezione destra del cuore) o un flusso anomalo attraverso un ampio orifizio (p.es.,difetto settale atriale di tipo secondo) presentano una minore probabilità di essere complicate da endocardite. A causa della sua alta prevalenza nella popolazione,

il prolasso della valvola mitrale è la lesione predisponente all'endocardite più frequente.  Fattori sistemici dell'ospite. Le difese sistemiche dell'ospite (p. es., granulociti, linfociti T, anticorpi, complemento) giocano molto probabilmente un ruolo minore nello sviluppo o nel mantenimento dell'endocardite, tranne forse che per i granulociti nelI'endocardite delle sezioni destre. Diverse condizioni di immunodeficienza, compresa l'infezione da HIV, non sembrano collocare il paziente in una situazione ad aumentato rischio di endocardite, sebbene i tassi di morbidità e mortalità correlati all'endocardite nei pazienti HIV positivi in AIDS conclamato superano quelli dei pazienti HIV positivi ma non in stadio conclamato.

CIRCOSTANZE CHE PORTANO A BATTERIEMIA TRANSITORIA.

Una batteriemia transitoria è un evento frequente e si verifica come conseguenza di un trauma della cute o di superfici mucose normalmente rivestite da una flora endogena. La batteriemia è caratterizzata da un basso numero di organismi per millilitro di sangue (di solito < l0 CFU per millilitro) e da una durata molto breve (15-30 minuti). L'intensità della batteriemia si correla direttamente all'entità del trauma, alla densità della flora microbica e alla presenza di infiammazione o infezione nella sede del danno cutaneo o mucoso. Le sedi mucose che hanno una densa flora endogena comprendono le fessure gengivali, I'orofaringe,I'ileo terminale e il colon, la parte distale dell'uretra e la vagina.

La batteriemia può seguire alcune procedure mediche o chirurgiche che traumatizzano la cute o le superfici mucose. Difatti, casi di endocarditi che si verificavano precocemente dopo estrazione dentaria, tonsillectomia e altri tipi di chirurgia erano riportati inizialmente negli anni '30. Un'anamnesi positiva per tali procedure nei due mesi precedenti era riscontrata nel 25% dei pazienti con endocardite da streptococco viridans e nel 40% dei pazienti con endocardite da enterococchi. Comunque, queste procedure (particolarmente quelle dentali) sono di pratica comune nella popolazione generale, il che rende difficile di per sè la valutazione del rischio insito nella procedura. Una storia positiva per una recente procedura dentale in un paziente con endocardite non significa necessariamente che sia stata quella la causa prossima delI'infezione. Uno studio su pazienti con endocardite suddivisi in gruppi controllo basati sulla popolazione e stratificati per età e sesso ha cercato di quantificare il rischio attribuibile alle diverse procedure ma, tranne poche eccezioni, ha fallito nel cercare di dimostrare una relazione tra queste procedure e I'endocardite. Ciononostante,l'interesse delle strategie preventive si è focalizzato sulle procedure specifiche perché queste prevedibilmente sono seguite da episodi di batteriemia transitoria con organismi di tipo adatto a sviluppare I'endocardite.

Traumi minori delle mucose, anche di routine, come i movimenti di peristalsi intestinale, il lavaggio dei denti, la masticazione di caramelle dure o anche altre esperienze quotidiane causano batteriemia transitoria. Sebbene la batteriemia transitoria sia un evento quotidiano frequente e ogni evento sia associato solo con un rischio molto piccolo di endocardite, il rischio cumulativo di questi episodi transitori di batteriemia di basso grado è sufficiente a essere in larga parte responsabile del 75 % dei casi di pazienti con endocardite da streptococco viridans o del 6°% dei casi di endocardite da enterococchi in cui non si riesce a riscontrare una procedura medica o dentale che ha preceduto I'esordio delle loro endocarditi. La batteriemia spontanea è responsabile anche di alcuni di quei casi di pazienti con una storia positiva per una precedente procedura poiché la semplice associazione temporale di una patologia rara come I'endocardite con una procedura particolarmente comune come una procedura dentale non necessariamente implica un rapporto di causalità. Appare sempre più evidente come la batteriemia spontanea, specialmente come conseguenza di una scarsa igiene orale, sia responsabile della maggioranza dei casi di endocardite da streptococco viridans. Una batteriemia transitoria che probabilmente conduce allo sviluppo di endocardite può derivare anche dall'uso di droghe illecite per via endovenosa e da procedure nosocomiali. La fonte della batteriemia può essere identificata in più del 90% dei casi di endocardite nosocomiale. Tuttavia, alcune di queste procedure possono essere associate ad una endocardite successiva solo in presenza di lesioni cardiache sottostanti ad alto rischio come una valvola protesica o una precedente endocardite su valvola nativa.  La valvola protesica viene di solito infettata al momento dell'inserimento chirurgico della valvola o in seguito ad una batteriemia transitoria nel periodo postoperatorio. Raramente la fonte è una valvola protesica contaminata prima dell'inserimento.

MICRORGANISMI INFETTANTI.

Un trauma a livello della cute o delle superfici mucose che ospitano una prolifica flora endogena permette il rilascio nella circolazione sanguigna di molte specie microbiche differenti. Lo spettro di microrganismi che entrano nella circolazione varia con la microflora endogena tipica della particolare sede traumatizzata. Stafilococchi e difteroidi sono caratteristici della cute; gli anaerobi orali e gli streptococchi della mucosa orofaringea; gli anaerobi colici, i bacilli aerobi enterici gram negativi e gli enterococchi della mucosa urogenitale e dell'intestino distale. Tuttavia, solo poche di queste specie, per esempio, più frequentemente gli streptococchi orali, gli stafilococchi e gli enterococchi, causano probabilmente endocardite. La frequenza con cui un particolare organismo causa endocardite dipende da quanto frequentemente può guadagnare un accesso alla circolazione e dalla sua capacità a sopravvivere nel torrente circolatorio e di aderire ai componenti della ETNB, alle strutture subendoteliali esposte o alla superficie endoteliale stessa.

Una varietà prevedibile di microrganismi causa endocardite per ciascuna delle specifiche condizioni che predispongono i pazienti allo sviluppo di endocarditi infettive. Ad esempio, nell'endocardite acquisita in comunità in tossicodipendenti che non usano la via endovenosa, i patogeni più comuni sono una varietà di streptococchi α-emolitici (S. mitis, S. sanguis, S. mutans e S. intermedius) e di enterococchi. Lo Streptococcus bovis, una specie streptococcica che contiene materiale capsulare polisaccaridico di gruppo D, come gli enterococchi, causa endocardite in pazienti che probabilmente presentano una lesione gastrointestinale sottostante. L'isolamento di S. bovis da emocolture dovrebbe suggerire una valutazione completa del tratto gastrointestinale, soprattutto del colon, in quel paziente. Meno frequenti sono i fastidiosi bacilli gram negativi, i cosiddetti microrganismi HACEK (Haemophilus spp., Actinobacillus, Cardiobacterium, Eikenella e Kingella). Le specie di Haemophilas sono di solito H. aphrophiIus, H. paraphrophilus o H. parainfluenzae e raramente H. influenzae, S. aureus causa più del 50% dei casi di endocardite che si verificano nei tossicodipendenti per via endovenosa e in molte zone geografiche i ceppi di S. aureus sono resistenti a tutti gli antibiotici β-lattamici (cioè, designati di solito come ceppi meticillino-resistenti). Gli streptococchi e gli enterococchi sono patogeni meno frequenti nei tossicodipendenti per via endovenosa. I bacilli gram negativi (di solito Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas cepacia e Serratia marcescens) e i funghi (di solito specie di Candida non-albicans), insoliti nell'endocardite della valvola nativa nei tossicodipendenti non per via endovenosa, si verifica rispettivamente in circa l'8 e il 5% dei casi di endocardite in tossicodipendenti per via endovenosa. Sebbene infrequenti nei pazienti senza protesi valvolari, gli stafilococchi coagulasi-negativi, di solito della varietà meticillino-resistente, sono i patogeni predominanti dell'endocardite della valvola protesica entro due mesi dalI'intervento chirurgico, definita come endocardite precoce della valvola protesica. Inoltre, la frequenza degli stafilococchi coagulasi-negativi meticillino-resistenti rimane costante per i primi 12 mesi, il che suggerisce che una patogenesi simile può estendersi fino a oltre il primo anno dall'intervento chirurgico, non solo per primi due mesi. Dopo il primo anno, lo spettro degli organismi della endocardite della valvola protesica tende a uniformarsi quello dell'endocardite della valvola nativa, ossia, streptococchi. Comunque, i funghi, di solito C. albicans, e i bacilli aerobi enterici gram negativi vengono isolati più frequentemente nell'endocardite della valvola protesica sia precoce che tardiva che non nelI' endocardite della valvola nativa.   

SVILUPPO DELLA VEGETAZIONE.

I microrganismi adesi alla vegetazione stimolano I'ulteriore deposito di piastrine e fibrina sulla loro superficie. All'interno di questo focus isolato, microrganismi inclusi cominciano allora a moltiplicarsi tanto rapidamente come farebbero in un brodo di coltura, apparentemente non inibiti dalle difese dell'ospite, per esempio, i fagociti, gli anticorpi e il complemento, per raggiungere popolazioni estremamente dense di 10^8-11 CFU per g di vegetazione. Oltre il 90% dei microrganismi in queste vegetazioni sono metabolicamente inattive e non in crescita, cioè, in una fase meno suscettibile agli effetti battericidi degli antibiotici β-lattamici e aminoglicosidici. La batteriemia prolungata che è caratteristica dell'endocardite deriva da un equilibrio tra la percentuale di rilascio dei microrganismi come frammenti della vegetazione la velocità di clearance dei microrganismi circolanti da parte del sistema reticolo-endoteliale del fegato, della milza e del midollo osseo. La vegetazione aumenta di dimensioni man mano che i batteri circolanti vengono ridepositati sulla superficie della vegetazione, che a sua volta stimola I'ulteriore deposizione di fibrina sulla superficie. La vegetazione risultante è composta di strati successivi di fibrina e grappoli di batteri, con rari globuli rossi e leucociti, quasi sempre coperti da uno strato di fibrina sulla superficie del lume. L'ingrandimento della vegetazione tende ad essere controbilanciato dalla sua frammentazione continua. Le dimensioni definitive della vegetazione possono variare da piccole protuberanze granulari sessili ad una grossa massa peduncolata. Le dimensioni della vegetazione stessa e i frammenti che si distaccano dipendono in qualche misura dal tipo di microrganismo infettante: per esempio, H. paraintluenzae e C. albicans tendono a formare grandi vegetazioni friabili e grossi emboli. 

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