Macroscopicamente, i diversi tipi di HCC sono stati classificati in:

·         unifocali

·          paucifocali (<3 noduli),

·          multifocali (>3 noduli)

·         infiltrativi (pattern di crescita infiltrante)

·          massivi (massa estesa con diametro >10 cm e margine indefinito.

Nei pazienti di età <65 anni e >65 anni il tipo di HCC era unifocale in 189 (52,2%) e 242 (63,7%) casi, paucifocale in 101 (27,9%) e 88 (23,2%), multifocale in 50 (13,8%) e 37 (9,7%), infiltrativo in 18 (5,0%) e 10 (2,6%) e massivo in 4 (1,1%) e 3 (0,8%), rispettivamente. Il confronto di ogni tipo con la frequenza attesa indica che nel pazienti più giovani l'HCC unifocale è stato riscontrato meno frequentemente di quanto atteso (52,2% vs 58,1%,p=0,017).

 Sono state anche misurate le dimensioni tumorali dei noduli espansivi (nel caso dei tumori multinodulari, il nodulo più grande). Tutti i pazienti hanno eseguito una radiografia del torace, e sono state fatte ulteriori indagini per individuare eventuali metastasi se si sospettava un coinvolgimento extraepatico. Lo'stadio della neoplasia è stato classificato secondo l’ultima versione del sistema Cancer of the Liver Italian Program (CLIP).

Nel pazienti di età < 65 anni, la potenziale suscettibilità al trapianto ortotopico di fegato (OLT) è stata valutata secondo i criteri di Milano. I pazienti possono essere trattati in vario modo a seconda dell’estensione del tumore:

• resezione epatica,

• iniezione percutanea di etanolo (PEI)

• termoablazione con radiofrequenza

•  chemioembolizzazione transarteriosa (TACE)

Test sierologici

I test di funzionalità epatica [attività di protrombina, albumina plasmatica, bilirubina e concentrazioni di alanina aminotransferasi (ALT)], i marcatori virologici sierici ed i livelli plasmatici di AFP (range di riferimento 0-20 ng/ml) sono stati determinati con metodi convenzionali. I marcatori per HBV sono stati testati mediante dosaggio radioimmunologico o immunoenzimatico ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), gli anticorpi anti-HCV con metodica ELISA di I (fino ad aprile 1991), II e III generazione, e gli anticorpi anti-HDV mediante dosaggio radioimmunologico, utilizzando kit commerciali.

Caratteristiche dei pazienti

I quattro gruppi sono comparabili per distribuzione degli intervalli di sorveglianza e delle classi di Child-Pugh, mentre differiscono significativamente per l'età (Tabella 1). L'età è stata confrontata fra i gruppi considerando come riferimento il gruppo HCV (il più grande): i pazienti con HBV (p<0,001), i pazienti alcolizzati (p=0,010) ed i pazienti con eziologie multiple (p=0,010) erano più giovani dei casi con HCV.

Anche la distribuzione per sesso differiva fra i gruppi e l'analisi log-Iineare gerarchica mostra una prevalenza maschile più bassa nei casi con HCV (62,7%, p<0,001) e più elevata nel casi multieziologici (88,1%,p-0,006) rispetto a quanto atteso (70,9%).

Il numero di pazienti reclutati è aumentato durante il periodo di studio in tutti i gruppi eziologici, con alcune differenze temporali in questa tendenza. Il reclutamento dei soggetti HBV ha raggiunto il picco nel periodo intermedio e poi è calato, mentre il numero dei pazienti con HCV e dei soggetti a rischio multiplo è aumentato nel periodo intermedio ed è rimasto costante in seguito. 1 casi di alcolismo sono aumentati soltatito nell'ultimo periodo. Di conseguenza, il tasso di reclutamento è risultato significativamente sbilanciato nel tempo: nel primo periodo vi sono stati meno casi con HCV (12,4%, p=0,003) e più casi con alcolismo (27,1%, p=0,049) di quanto atteso (16,3%); invece, il reclutamento dei casi con alcolismo è stato inferiore (30,5%,p=0,018) rispetto a quanto atteso (44,7%) nel periodo intermedio.

L:ALT sierica differiva significativamente fra i gruppi. In particolare, i livelli di ALT dei pazienti con HBV (p=0,003) e di quelli alcolizzati (p<0,001) erano più bassi di quelli dei pazienti con HCV.

Infine, i livelli sierici di AFP erano elevati (>20 ng/ ml) in 458 casi (66,3%) e hanno raggiunto un valore diagnostico (>200 ng/nl) soltanto in 113 (16,3%) casi, senza differenze significative fra i gruppi nella distribuzione delle sue classi.

Aspetto macroscopico e stadio della neoplasia

Al momento della diagnosi, la maggior parte degli HCC era unifocale in tutti i gruppi eziologici (50,6-67,8%). Fra i tumori singoli, la percentuale di piccole lesioni (<3 cm) variava da 60,0% a 68,9%, e i tumori grandi (>5 cm) erano infrequenti (2,5-8,5%). La seconda morfologia più comune era il tipo paucifocale (15,2-31,0%). Tuttavia, la distribuzione dell'aspetto macroscopico differiva fra i gruppi: il tipo unifocale era meno comune di quanto atteso (58,1%) nel gruppo multieziologico (52,6%, p=0,050) e leggermente più frequente nel gruppo HCV (59,9%, p=0,087). L’HCC infiltrativo tendeva ad essere più comune nei gruppi H B\ (8,0%) e multieziologico (7,4%), ma la differenza non era statisticamente significativa rispetto alla frequenza  attesa (3,8%, p=0,137 e 0,281, rispettivamente).

La trombosi venosa portale e/o cavale era infrequente (3,4% -9,6%) come le metastasi (1,7%-3%), senza differenze significative fra i gruppi.

Per valutare se l'eziologia e l'età avevano effetti indipendenti sull'aspetto macroscopico, è stata condotta un'analisi log-lineare gerarchica che ha evidenziato che né l'eziologia (p=0,062) né l'età (p=0,058) raggiungevano la significatività statistica come predittori indipendenti, a causa della stretta associazione fra queste due variabili (p<0,001).

Trattamenti

La distribuzione dei trattamenti differiva tra i gruppi (Tabella 4). 1 pazienti con HBV sono stati sottoposti a OLT (10,7%, p=0,012) ed i pazienti alcolizzati sono stati sottoposti a resezione epatica (18,6%, p=0,045) più frequentemente di quanto atteso (4,4% e 11,6%, rispettivamente). I pazienti multieziologici sono stati trattati con ablazione percutanea (20,1%, p=0,057) meno frequentemente di quanto atteso (27,8%).

Sopravvivenza

Il follow-up mediano nella popolazione totale stato di 26 mesi (range 1-158), senza differenze fra i gruppi. I dati del follow-up mancavano in 9 pazienti

La sopravvivenza mediana è stata:

• 33 mesi nel pazienti con HBV

• 36 (31,7-40,3) mesi nei pazienti con HCV

• 32 (19,3-44,7) mesi nei pazienti alcolizzati

• 29 (25,0-33,0) mesi nei pazienti multieziologici.

 I tassi stimati di sopravvivenza a 1, 3 e 5 anni sono stati:

HBV 81%, 47% e 22%;

HCV 86%, 49% e 24%;

 alcol 76%, 41% e 25%;

e multieziologico 75%, 37% e 24% 1).

Epidemiologia

Questo studio osservazionale a lungo termine ha mostrato un incremento del numero di pazienti in tutti i gruppi eziologici, e percentuali variabili nel tempo fra le diverse eziologie. L’aumento nei gruppi eziologici riflette probabilmente sia la maggiore incidenza di HCC in Italia fino a metà anni '90  sia l'espansione della applicazione dei programmi di sorveglianza, che sono percepiti diffusamente come uno strumento per migliorare il trattamento dell'HCC. La differente percentuale dei casi con HCV e con HBV nel corso del tempo è il risultato di un cambiamento dell'epidemiologia di queste infezioni nel nostro Paese. Infatti, l'infezione da

HCV è una causa crescente di HCC, in conseguenza di un effetto di coorte della diffusione incontrollata del virus in Italia durante gli anni '60 e '70, mentre le condizioni socioeconomiche migliorate e le campagne di vaccinazione obbligatoria iniziate nel 1991 hanno notevolmente limitato la circolazione di HBV.

Aspetto macroscopico e trattamento di HCC

Due precedenti studi monocentrici hanno analizzato la relazione tra l’eziologia della sottostante cirrosi e le caratteristiche macroscopiche dell'HCC scoperto durante la sorveglianza. Nella serie di Milano, gli individui con fattori di rischio multipli avevano una prevalenza più alta di tumori multinodulari rispetto ai pazienti con HCV. Conformemente, abbiamo osservato che l’eziologia multipla era associata meno frequentemente a tumori solitari, mentre i casi con HCV tendevano ad avere più spesso un nodulo singolo.

 La concomitanza di fattori di rischio multipli promuove l'epatocarcinogenesi in vari modi.

Tale condizione:

a) aumenta sinergicamente la probabilità di malignità,

b) riduce l'età della sua comparsa, e

c) aumenta l'aggressività del tumore, come indicato dalla prevalenza più alta di invasione extracapsulare e portale e di metastasi intraepatiche. L'interazione di carcinogeni multipli che entrano in diverse vie carcinogenetiche potrebbe anche favorire lo sviluppo del tumore in numerose e differenti parti del fegato.

Benvegnù et al. hanno riportato che l'infezione da HBV, da sola o in combinazione con altri fattori eziologici, è un fattore di rischio indipendente per la crescita infiltrante di HCC. Nel presente studio, l'HCC infiltrativo era quattro volte più comune nei pazienti con HBV e in quelli multieziologici (50% dei quali erano portatori di HBV) rispetto al casi con HCV e con alcolismo, ma la differenza non ha raggiunto la significatività statistica. Due fattori metodologici possono spiegare questa discrepanza: in primo luogo, l’HCC infiltrativo era molto più comune (19,7%) nello studio di Benvegnù et al. che nei nostri casi, probabilmente in conseguenza di una definizione meno severa di crescita infiltrante; in secondo luogo, gli approcci statistici erano differenti. Un altro predittore della morfologia macroscopica è l'età. La presenza di un singolo tumore è stata meno probabile nei pazienti più giovani, un riscontro coerente con l'evidenza convincente che collega la giovane età ad una presentazione sfavorevole di HCC.

La distribuzione del trattamento non è stata uniforme fra i gruppi: i pazienti alcolizzati sono stati trattati più spesso con la resezione mentre i pazienti multieziologici sono stati trattati meno spesso con le tecniche percutanee. Invece, l'OLT era più probabile nei pazienti con HBV. Queste disparità potrebbero meramente riflettere le diverse preferenze dei medici di riferimento fra i centri e nel corso del tempo, in un periodo in cui mancavano linee guida universalmente accettate per la gestione dell'HCC. Ciononostante, la tendenza verso una maggiore prevalenza (circa il 70%) di noduli singoli nel pazienti alcolisti può aver contribuito a migliorare il tasso di resezione in questo gruppo eziologico. Inoltre, poiché l'età media della nostra popolazione è vicina al limite superiore per l'epatectomia totale, l'età più giovane dei pazienti con HBV può avere favorito la loro suscettibilità a OLT (trapianto ortoptico di fegato). Quest'ultima ipotesi è sostenuta dalla tendenza a favore di OLT osservata nel pazienti multieziologici, il secondo gruppo più giovane.

E’ importante notare che, anche se il 66% dei pazienti di età:<65 anni soddisfaceva i criteri oncologici compatibili con la procedura, l'OLT è stato effettuato soltanto in 32 casi. Il nostro risultato è in linea con quello di una indagine italiana prospettica iniziata nel 1985 e durata 15 anni: soltanto il 9% dei pazienti che svilupparono HCC durante sorveglianza furono sottoposti a OLT, con una tendenza verso la diminuzione nel tempo. Una sottoutilizzazione di OLT (11,5%) in candidati potenzialmente ideali è stata riportata anche in uno studio di popolazione che ha utilizzato i dati di SEER-Medicare raccolti dal 1991 al 1999. Vi sono diverse possibili spiegazioni per l'apparente sottoutilizzazione di OLT: a) comorbidità extraepatica, b) miglioramento dei risultati di altri trattamenti radicali come la resezione epatica e l'ablazione percutanea nei pazienti con HCC singolo o paucifocale, c) la riluttanza a trapiantare i pazienti con HCC a causa degli scarsi risultati ottenuti prima che i criteri di Milano fossero disponibili, e d) l'elevato tasso di abbandono della lista d'attesa prima della recente proposta di assegnare ulteriori punti per l'HCC allo score MELD per classificare i pazienti in lista .

Sopravvivenza

Il risultato principale del nostro studio è che l'eziologia della malattia epatica non incide sulla speranza di vita del paziente se l’HCC viene scoperto durante la sorveglianza. Questo riscontro è coerente con i risultati ottenuti in una serie più piccola di pazienti italiani sottoposti o non sottoposti a screening periodico, ma contrasta con quelli di due studi che indicano che l'infezione da HBV ha un significato prognostico avverso. Tale contrasto può essere spiegato considerando che l'effetto avverso dello stato di portatore di HBV è stato descritto in specifici sottogruppi di pazienti. I primi consistevano in casi con HCC avanzato inoperabile con varianti epatiche del recettore per gli estrogeni, che preannunciano un tumore particolarmente aggressivo. Analogamente, un nostro recente studio caso-controllo, che ha accoppiato scrupolosamente i pazienti in base ai principali indicatori prognostici, ha mostrato che la prognosi degli HCC HBV- e HCV-correlati diverge solo dopo che il tumore ha raggiunto uno stadio avanzato. Questo destino divergente "stadio -dipendente" non è stato riesaminato nel presente studio, a causa del piccolo numero di tumori avanzati nel gruppo HBV. In accordo con i nostri dati, l'importanza prognostica dell'infezione da HBV nel pazienti cirrotici in cui l'HCC è stato scoperto durante sorveglianza è stata negata dallo studio di Sangiovanni et al.. Infine, è probabile che il più alto numero di OLT eseguiti nei pazienti con HBV abbia avuto un impatto favorevole sulla loro sopravvivenza complessiva, bilanciando il possibile effetto di una progressione più rapida di un HCC avanzato.

Come previsto, la prognosi dei nostri pazienti è stata dettata dalla funzionalità epatica, dalle diverse caratteristiche di presentazione di HCC, dai livelli di AFP e dal tipo di trattamento applicabile . Le metastasi non sono state selezionate come fattore prognostico indipendente probabilmente perché la sorveglianza ha mantenuto la loro prevalenza molto bassa in ogni gruppo (<3%).

Un altro risultato interessante è che la sopravvivenza dei gruppi eziologici è stata simile malgrado la distribuzione più favorevole dello score CLIP e la frequenza più alta di resezioni epatiche osservate nel pazienti alcolisti. Questa incongruenza indica due problemi, il primo metodologico e il secondo clinico: a) lo score CLIP non è abbastanza accurato per predire la prognosi, in particolare nei tumori precoci, e probabilmente richiede più valori soglia per le sue varlabi i (32) e b) la sopravvivenza è il risultato finale di molti fattori, quali malattie comorbose, stile di vita dei pazienti e aderenza alle raccomandazioni e alle procedure. Indubbiamente, le abitudini dei pazienti alcolisti precludono frequentemente la praticabilità di OLT e impediscono i risultati di altri trattamenti.

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