FEBBRE DI ORIGINE SCONOSCIUTA

FEBBRE DI ORIGINE SCONOSCIUTA

 

appunti del dott. Claudio Italiano

 

febbri nei viaggiatori 1 e febbri nei viaggiatori 2    Infezioni ospedaliere, polmoniti acquisite in comunità    Le polmoniti HAP, VAP, HCAP: come curarle?   La febbre    L'influenza stagionale

 

Con il termine  di  febbre di origine sconosciuta (FUO) si indicano le malattie febbrili con temperatura superiore a 38,3°C della durata di almeno 3 settimane, per le quali non sia stata ancora formulata una diagnosi eziologica dopo 3 giorni di degenza o dopo 3 visite specialistiche. I progressi raggiunti nei test diagnostici non invasivi hanno consentito di proporre una nuova classificazione delle FUO:

Febbre in corso di malattie infettive

Febbre in corso di  infezioni urinarie o prostatiti

febbre in corso di neoplasie

febbre in corso di endocardite

febbre in corso di collagenopatie

febbre in corso di ascessi intraddominali o epatici

febbre infiammatoria

da farmaci

febbre nosocomiale, per es. nelle rianimazioni e nelle terapie intensive

febbre associata ad HIV<

 

La valutazione di una FUO rimane tra i problemi più intriganti per il medico. Non si può prescindere da un'accurata anamnesi e dall’esame obiettivo. Ai pazienti con FUO bisogna proporre l'esecuzione dei test per l'HIV. I campioni prelevati da biopsie o eventuali  lesioni devono essere sottoposti alle diverse colorazioni  posti in coltura per la ricerca dei vari agenti patogeni. Se non vengono riscontrati agenti patogeni, una biopsia del midollo osseo può confermare la presenza di una malattia granulomatosa  (cfr tbc) o neoplastica anche in assenza di segni clinici di interessamento locali.

Tache noir, all'inguine del paziente: caso clinico del dott. Claudio Italiano

Febbre bottonosa da puntura di zecca, tache noir

Anche la biopsia del fegato in mancanza di segni clinici o reperti di laboratorio indici di malattia epatica, può consentire, anche se raramente, la diagnosi eziologica della FUO. Invece, la laparotomia esplorativa non è, in genere, utile in mancanza di segni, sintomi o dati di laboratorio che facciano propendere per una patologia addominale, mentre la TC può essere dirimente nel definire la necessità o meno di ricorrere alla laparotomia esplorativa nei casi di FUO. Qualora la tubercolosi rimanga un'ipotesi possibile, dopo che indagini accurate non hanno portato alla diagnosi, si può iniziare una terapia antitubercolare in attesa di conoscere i risultati delle colture midollari, ematiche ed urinarie (cfr infezioni urinarie). Gli ascessi epatici si verificano in conseguenza di malattie infiammatorie delle vie biliari o dell'intestino: in quest'ultimo caso, i batteri raggiungono il fegato attraverso il flusso portale. Talvolta un trauma misconosciuto predispone ad ascessi epatici o splenici: questi ascessi e quelli sottodiaframmatici vengono facilmente diagnosticati mediante ecografia o TC. Dati più recenti hanno segnalato un aumento della percentuale di neoplasie associate alle FUO, una certa diminuzione delle diagnosi di ascesso addominale, grazie all'aumentata sensibilità diagnostica della TC, e un incremento delle malattie virali, soprattutto da CMV, negli adolescenti e nei giovani adulti. Le malattie infettive sono responsabili di circa un terzo dei casi di FUO, le neoplasie di un altro terzo; le collagenopatie sono un’altra causa di FUO. Le collagenopatie rappresentano circa il 10% dei casi di FUO.

Il Lupus eritematoso sistemico viene facilmente diagnosticato mediante esami sierologici, ma costituisce solo una piccola parte di questi casi, mentre le vasculiti incidono per una parte più importante e si devono sospettare in pazienti febbrili con "embolizzazione/infarto" o malattia sisternica. L’artrite reumatoide giovanile o malattia di StilI può manifestarsi come FUO con sintomi articolari; in questa forma, diagnosticata in base a criteri clinici, in assenza di altre cause potenziali di febbre, possono esservi rash fugace, mal di gola, adenopatia e leucocitosi. Le malattie granulomatose ed altre malattie determinano la quota rimanente.  Gli ascessi determinano più di un terzo delle forme infettive di FUO; per la maggior parte sono addominali o pelvici, poiché in altra sede (polmone, encefalo o cute) sono facilmente identificabili radiograficamente oppure in base ai segni e ai sintorni che determinano. In genere, gli astessi addominali sono una complicazione chirurgica o avvengono per fuoriuscita del contenuto intestinale, come accade nella perforazione di un diverticolo del colon. Sorprendentemente, si possono avere dei sintomi scarsi anche in presenza di voluminosi ascessi addominali, soprattutto nei soggetti più anziani o immunodepressi. Tuttavia, la diagnosi di ascesso addominale può essere difficile, dal momento che anche lesioni estese (p. es., a livello degli spazi pericoIici possono essere difficili da differenziare - persino con la TC - da anse intestinali piene di liquido; in questi casi, la scintigrafia con gallio o con leucociti marcati, l'ecografia o il clisina opaco possono essere di ausilio se la TC non è dirimente.  Le infezioni vascolari (endocardite infettiva, aneurismi micotici, placche aterosclerotiche infette) raramente sono causa di FUO, poiché le emocolture sono in genere positive, a meno che il paziente non abbia ricevuto antibiotici nelle due settimane precedenti. Di solito le infezioni indotte da cateteri vascolari sono associate a batteriemia, eccetto nei casi in cui l'infezione è limitata al sito di penetrazione. La diagnosi di infezione vascolare è difficile in presenza di emocolture negative o quando il quadro è dovuto a microrganismi a crescita lenta o difficile, come Brucella, C. burneti (febbre Q) e le specie di Haemophilus.

Qualora vi sia il sospetto di endocardite, le emocolture debbono essere ripetute per almeno una settimana dopo l'interruzione del trattamento antibiotico, avvertendo il laboratorio della possibilità di un'infezione da microrganismi difficilmente coltivabili; inoltre, è necessario ricercare, tramite ecografia transesofagea, la presenza dì vegetazioni endocardiche. In alcuni casi, il sospetto di infezione valvolare è abbastanza forte da giustificare il trattamento antibiofico empirico di una presunta endocardite con emocoltura negativa.  Anche se la maggior parte dei pazienti con osteomielite presenta dolore nella sede d'infezione, qualche volta i sintomi locali sono assenti e persiste solo la febbre. La scintigrafia ossea con tecnezio pirofosfato o con gallio evidenzia una maggiore captazione in corrispondenza del focolaio di osteomielite, ma non sempre il quadro è specifico dell'infezione. La RM può essere utile, soprattutto nel differenziare le infezioni ossee da quelle dei tessuti molli. Le forme da micobatteri, specie quelle dovute a M. tuberculosis, rappresentano una causa importante di FUO. I pazienti con deficit dell'immunità cellulo-mediata sono particolarmente a rischio di tubercolosi disseminata: infezioni occulte si osservano con una certa frequenza nei soggetti più anziani o in quelli con insufficienza renale sottoposti a dialisi; la febbre può essere l'unico sintomo di queste forme. Spesso i test cutanei alla tubercolina (purified protein derivative, PPD) sono negativi, sia nei pazienti immunodepressi che in quelli precedentemente sani affetti da tubercolosi disseminata. In alcuni casi, un'attenta rivalutazione della radiografia del torace evidenzia calcificazioni apicali o cicatrici del lobo superiore, suggestive di pregressa infezione tubercolare. Un quadro radiografico di opacità diffuse della grandezza di "grani di miglio", meglio apprezzabile in proiezione laterale, è altamente suggestivo di tubercolosi disseminata. In questo contesto, la biopsia (transbronchiale o a cielo aperto) consentirà la diagnosi. Quadri radiografici simili si possono osservare in corso di sarcoidosi, infezione micotica disseminata (istoplasmosi) e in alcune neoplasie. Le biopsìe del midollo osseo ed epatiche rivelano spesso la presenza di granulorni e le relative colture risultano positive nel 50-90% dei casi di tubercolosi disseminata. Le neoplasie determinano circa un terzo dei casi di FUO. Alcuni tumori, specie quelli del sangue e gli ipernefroni, liberano pirogeni endogeni. In altri casi, il meccanismo alla base della febbre è meno chiaro, ma può dipendere da sostanze rilasciate dall'infiltrato di cellule infiammatorie. I linfomi possono esordire come FUO: in genere, si riscontra ingrandimento dei linfonodi o splenomegalia.
Alcuni quadri si presentano solo con una sindrome addominale. La TC può essere di aiuto nella diagnosi di questi tumori. Anche la leucemia può presentarsi come FUO, a volte con un quadro ematico normale. L'esame del midollo osseo rivela un aumento del numero dei blasti. Carcinomi renali, mixoma atriale, carcinoma epatocellulare primitivo e metastasi epatiche possono ugualmente esordire come FUO.  Infezioni virali come quelle causate da CMV ed EBV possono determinare sindromi febbrili croniche: entrambi i tipi di infezione possono colpire i giovani e gli adulti sani. I trasfusi sono a rischio di infezione acuta da CMV. I trapiantati e altri pazienti immunodepressi possono andare ìncontro a riattivazione di una pregressa infezione da CMV con febbre, leucopenia, interessamento polmonare ed epatico. In corso di infezione da EBV, spesso i linfonodi sono aumentati di volume e lo striscio di sangue periferico mostra una linfocitosi, con aumento dei linfociti atipici. Talvolta la linfocitosi atipica si osserva diverse settimane dopo l'insorgenza della febbre: un Monotest positivo può chiarire la diagnosi. Talora la neutropenia con questo termine ci si riferisce ai quadri che si manifestano in pazienti con neutropenia grave e persistente. In genere, la maggior parte di questi soggetti è stata sottoposta a terapia con immunosoppressori e/o citotossici, in rapporto alla patologia di base. Indipendentemente dalla causa, le infezioni complicano questi quadri quando la conta dei neutrofili (maturi e segmentati) è inferiore a 1.000/mm3 (specie se il valore e inferiore a 500/mm3). Infezioni batteriche occulte sono la La FUO può essere anche una complicazione dell'infezione da HIV, da attribuire a patogeni opportunisti (per es. cfr polmonite da pneumocystis carinii). Le infezioni non complicate delle basse vie urinarie vengono facilmente diagnosticate in base ai sintomi e all'esame delle urine. Le infezioni complicate da ascessi perirenali o prostatici possono essere occulte e presentarsi come FUO. In genere, vi è il dato anamnestico di precedenti infezioni o disturbi urinari. Di solito, in caso di ascesso locale, all'esplorazione rettale si palpa una prostata dolente. In caso di sospetto ascesso perirenale o prostatico, si deve ripetere l'analisi delle urine, anche se inizialmente questa risultava normale, poiché le anomalie del sedimento possono essere intermittenti. L’ecografia o la TC permettono di diagnosticare la maggior parte di queste lesioni.

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