Febbre mediterranea

FEBBRE MEDITERRANEA FAMILIARE

appunti del dott. Claudio Italiano

 

La febbre mediterranea familiare (o polisierosite parossistica familiare) è una malattia ereditaria a eziologia sconosciuta caratterizzata da ricorrenti episodi di febbre, peritonite e/o pleurite. Alcuni pazienti presentano, inoltre, artrite, lesioni cutanee e amiloidosi. Questa condizione si manifesta prevalentemente tra gli ebrei non ashkenaziti (sefarditi), gli armeni e gli arabi. Tuttavia, la malattia è stata osservata anche tra gli italiani, gli ebrei ashkenaziti e gli anglosassoni, e anche in altri gruppi etnici. I primi studi sulla genetica della febbre mediterranea familiare furono eseguiti in Israele, dove la malattia sembra trasmettersi come carattere autosomico recessivo. La consanguineità tra i genitori dei pazienti è alta, superando il 20%, una percentuale probabilmente sottostimata. Circa il 60% dei pazienti è di sesso maschile. Il gene ritenuto responsabile della malattia è localizzato sul braccio corto del cromosoma 16.

 

Eziologia

 

La causa della febbre mediterranea familiare è sconosciuta. La febbre e l'infiammazione sono segni talmente prominenti che sono stati fatti frequenti tentativi per accertare il coinvolgimento di agenti infettivi e/o loro derivati come fattori causali. Comunque, tutti gli studi eseguiti non hanno con fermata l'ipotesi infettiva. Altri, invece, hanno ipotizzato l'esistenza di un difetto a carico di un inibitore della frazione C5a con conseguente interessamento del sistema immunitario. La dimostrazione che la malattia viene trasmessa come carattere autosomico recessivo ha fatto ipotizzare che si tratti di un errore congentito del metabolismo. Non è stata riscontrata, tuttavia, alcuna alterazione metabolica

Anatomia patologica

 

Nonostante l'imponenza delle manifestazioni cliniche durante gli attacchi acuti della malattia, non si riscontrano alterazioni anatomopatologiche specifiche. Alla laparotomia si può dimostrare soltanto la presenza di infiammazione peritoneale acuta con un versamento che contiene prevalentemente leucociti polimorfonucleati. Un'elevata percentuale di soggetti di sesso maschile sviluppa colecistite con o senza colelitiasi. Anche le modificazioni a carico della pleura e delle articolazioni sono aspecifiche.

Nei casi di amiloidosi associata a febbre mediterranea familiare, l'amiloide si deposita nell'intima e nella media delle arteriole e in sede subendoteliale nelle venule, nei glomeruli e nella milza. Il cuore e il fegato sono risparmiati, se si eccettuano le lesioni a carico dei vasi di tali organi.

Clinica della febbre mediterranea

Possiamo avere:

1. Attacchi addominali

2. Gli attacchi alle

3. Attacchi alle vie respiratorie

4. Infiammazione della tunica vaginale dello scroto

5. Mialgia

6. Erysipeloid, una reazione che si manifesta nelle gambe, rara in casi isolati, ma che può manifestarsi anche in altre parti del corpo e assomigliare al rash da infiammazione di un bambino.

7. Febbre senza sintomi (25%)

Nella maggior parte dei pazienti i sintomi iniziano tra i 5 e i 15 anni di età, anche se talvolta i primi attacchi sono più precoci e in altri casi molto più tardivi, tanto che sono stati riportati esordi anche all'età di 50 anni. La durata e la frequenza degli attacchi sono estremamente variabili anche nello stesso soggetto e non seguono alcun ritmo o periodicità. L'episodio acuto dura in genere 24-48 ore, ma in alcuni casi può protrarsi anche per 7-10 giorni. La frequenza degli attacchi può variare da 2 alla settimana a 1 all'anno; più spesso l'intervallo tra un attacco e l'altro è di 2-4 settimane. Sono stati osservati casi di remissione spontanea durata parecchi anni. Sembra che la frequenza e la gravità degli attacchi diminuiscano con l'età o con l'insorgenza di amiloidosi.

Febbre La febbre è una dell manifestazioni principali della malattia ed è presente nella maggioranza, ma non nella totalità degli attacchi. Raramente la febbre può comparire in assenza di sierosite. L'aumento della temperatura può essere preceduto da brividi e raggiungere un picco massimo in 12-24 ore. La defervescenza si associa spesso a sudorazione. La febbre è in genere sui 38,5-40 °C, con notevoli variazioni.

Dolore addominale

 

II dolore addominale è presente in più del 95% dei pazienti e può essere di varia intensità anche nello stesso paziente. Scarsi segni premonitori possono precedere di 24-48 ore un episodio acuto. Il dolore insorge in genere in un quadrante per poi diffondersi a tutto l'addome. La sede iniziale è di solito particolarmente dolente; la dolorabilità può rimanere localizzata anche se il dolore viene riferito ad altre aree, con possibile irradiazione al dorso. Possono insorgere rigidità toracica e dolore a una o a entrambe le spalle quale conseguenza dell' irritazione diaframmatica. Talora sono presenti nausea e vomito. L'addome è in genere disteso; può divenire rigido con diminuzione o assenza dei movimenti peristaltici. All'esame radiologico si possono dimostrare edema delle pareti dell'intestino tenue, rallentamento del transito del bario e livelli idroaerei. Gli interventi chirurgici sull'addome possono scatenare un attacco acuto di febbre mediterranea familiare, che può essere confuso con altre complicanze postoperatorie.

Dolore toracico

La maggior parte dei pazienti con manifestazioni addominali presenta prima o poi dolore toracico; il 75% sviluppa una sintomatologia dolorosa pleuritica con o senza segni addominali. Nel 30% dei casi gli attacchi di pleurite precedono per un variabile periodo di tempo la comparsa degli attacchi addominali e una piccola percentuale di soggetti non sviluppa mai sintomatologia addominale. Il dolore toracico è di solito unilaterale e si associa a una diminuzione del suono chiaro polmonare, a sfregamenti o a versamenti pleurici transitori.

Dolore articolare

In Israele il 75% di pazienti riferisce almeno un episodio di artrite acuta. L'artrite può manifestarsi indipendentemente da attacchi pleurici o addominali; può essere acuta o, più raramente, cronica e può interessare una o più articolazioni. I versamenti sono comuni, specie a carico delle grandi articolazioni. Il quadro radiologico è aspecifico. Nonostante studi approfonditi, la presenza di artrite franca in corso di febbre mediterranea familiare viene raramente osservata negli Stati Uniti. Alcuni pazienti presentano anamnesi positiva per una patologia similreumatica in età pediatrica, ma uno studio condotto su un grande numero di pazienti, tra i quali 30 provenienti dal Medio Oriente, non ha dimostrato lo sviluppo di artrite acuta. Modeste atralgie in corso di attacchi acuti sono frequenti, ma aspecifiche.

Manifestazioni cutanee

L'interessamento della cute è stato descritto in un terzo dei pazienti. Le lesioni sono rappresentate da aree di edema, dolenti ed eritematose, di 5-20 cm di diametro, in genere localizzate agli arti inferiori, al malleolo mediale o sul dorso del piede. Le lesioni possono presentarsi anche in assenza di sintomatologia addominale o pleurica e recedere entro 24-48 ore.

Altri sintomi e segni

È stato descritto l'interessamento di altre sierose, ma la pericardite e la meningite sono rare. Tra i dati di dubbio significato figurano l'ematuria, la splenomegalia e il riscontro di piccoli depositi biancastri, detti corpi colloidali, all'esame del fondo oculare. Raramente, episodi di cefalea di tipo emicranico si associano ad attacchi addominali acuti; alcuni pazienti presentano una particolare irritabilità o instabilità emotiva nel corso degli attacchi. Non è noto se queste alterazioni rappresentino manifestazioni primitive della malattia o piuttosto effetti secondari attribuibili al dolore e alla febbre.

Complicanze

La depressione e la demotivazione sono comuni: i pazienti richiedono pertanto un adeguato supporto psicologico. È stata osservata un'incidenza particolarmente elevata di colecistite.

 

Laboratorio

La leucocitosi neutrofila raggiunge valori di 10000-30000 cellule/microl ed è pressoché costante nel corso di attacchi acuti. Durante gli attacchi si riscontra elevazione della velocità di eritrosedimentazione (VES), che peraltro ritorna a valori normali nei periodi intercorrenti. Nelle fasi attive risultano aumentati i livelli di fibrinogeno plasmatico, di aptoglobina, ceruloplasmina e proteina C-reattiva sierica. I livelli dei lipidi plasmatici sono normali e non si riscontrano alterazioni rilevanti della funzionalità epatica o renale. Quando è presente amiloidosi, i dati di laboratorio sono quelli caratteristici della sindrome nefrosica e, successivamente, dell'insufficienza renale.

Diagnosi

La diagnosi è facile in presenza di attacchi acuti tipici che si verificano in soggetti appartenenti a particolari gruppi etnici e con storia familiare positiva.

Diagnosi differenziale

All'atto della prima visita occorre escludere la possibilità che i sintomi siano da attribuire ad altre malattie febbrili, come appendicite acuta, pancreatite acuta, porfiria, colecistite, occlusione intestinale e altre serie patologie addominali. Alcune forme ereditarie di iperlipidemia possono simulare il quadro clinico della febbre mediterranea familiare, ma lo studio dei lipidi sierici consente la diagnosi differenziale. I pazienti affetti da febbre mediterranea familiare non sono immuni da altre malattie e perciò quando un attacco si presenta con sintomi insoliti, o è particolarmente protratto, è necessario prendere in considerazione altre possibilità diagnostiche. Talvolta è difficile differenziare le forme a interessamento pleurico da un'infezione polmonare acuta o da un infarto polmonare, ma la rapida scomparsa della sintomatologia chiarisce il quesito. Talora è difficile differenziare l'eritema cutaneo da una tromboflebite superficiale o da una cellulite.

Prognosi

La complicanza più importante della malattia è rappresentata dall'amiloidosi, che in questo caso interessa prevalentemente i piccoli vasi sanguigni dei reni (compresi i glomeruli) e della milza. Quando presente, l'amiloidosi peggiora notevolmente la prognosi per la possibilità di sviluppare sindrome nefrosica e, successivamente, insufficienza renale cronica. L'incidenza di amiloidosi nei pazienti affetti da febbre mediterranea familiare sembra essersi ridotta da quando si è diffuso l'uso della colchicina in terapia. L'amiloidosi è stata descritta in Israele, nel Nordafrica e in altri Paesi del Medio Oriente, mentre è raramente descritta negli Stati Uniti. Questi dati sono resi ancora più interessanti dalla constatazione che probabilmente il numero di casi noti di pazienti con febbre mediterranea familiare è simile negli Stati Uniti e in Israele. La differenza in termini di incidenza dell'amiloidosi è al momento di oscuro significato e suggerisce che fattori ambientali, nutrizionali o genetici possano svolgere un ruolo determinante.

Terapia

La colchicina è tuttora utilizzata nella prevenzione degli attacchi acuti e della principale complicanza della malattia, l'amiloidosi, sebbene il meccanismo d'azione del farmaco in questo caso non sia ancora completamente chiarito. In tempi più recenti è stato introdotto un nuovo farmaco, l'anakinra (un antagonista dei recettori dell'interleuchina 1), che ha dimostrato un' efficace azione sui sintomi nei pazienti resistenti alla colchicina. Anche il Rilonacept, un inibitore a lunga durata d'azione dell'IL1, ha dato buoni risultati sul controllo dei sintomi di infiammazione. L'interferone alfa, somministrato all'esordio degli attacchi, può ridurne la durata o la gravità

 

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