Tutto cominciò con lo saliva di una lucertola, il Gila Monster, un animale che mangia solo poche volte l’anno, con impennate glicemiche paurose, a seguito delle quali la glicemia, come per miracolo, ridiscende a valori normali. Gli scienziati, incuriositi della cosa, hanno isolato la exedin 4 da cui è stata ottenuta la exenatide, una sostanza farmacologica ascritta al gruppo delle incretine (cfr incretine  incretine_2 ) che mima l’azione di GLP1. Oggi abbiamo i primi numeri, Chi vi scrive ha avuto ottime esperienze di cura impiegando le incretine (gliptine ed exenatide), associate a terapie quali la metformina ed i glitazoni. Infatti dopo qualche tempo il paziente diabetico vede ridotta la sua glicata anche a 5,5 o meno! Poi ci sono quelli che hanno benefici più ridotti e per i quali è necessario iniziare ad impiegare insulina analogo lento.

 Ma che cosa sono le incretine?     

La storia delle incretine comincia nel 1930, con la definizione di “incretina”, cioè Intestine Secretion Insulin, ma si deve giungere al 1960 per avere la conferma farmacologia dell’azione delle stesse; nel 1970 si parla di “asse enteroinsulare”” e si scopre il prodotto del gene proglucagone negli anni ’80. Ma si deve arrivare agli anni 90 per utilizzare a scopo farmacologico nella cura del diabete tipo 2 questi nuovi peptici.

 Ma cosè l’effetto incretinico?

E’ la fisiologica risposta insulinica ad un carico di glucosio per os che è maggiore rispetto alla somministrazione di glucosio in vena; cioè l’assunzione di zuccheri per via orale, quindi fisiologica, dà una risposta insulinemica maggiore.  Ora, affinché essa di espleti, si hanno una serie di modificazioni dentro la beta cellula pancreatica; innanzitutto si bloccano i canali del potassio creandosi una differenza di potenziale all’interno della cellula che consente l’apertura dei canali del calcio e la degranulazione dei granuli di insulina. Ma quello che più interessa il diabetologo di oggi è l’azione trofica che si esercita sulla beta cellula, come dimostrato sui topi Goto-kakizaki, dove il farmaco attiva la moltiplicazione delle beta-cellule. Vedi la foto appresso.

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In sostanza GLP1 è una sorta di vedetta, prodotta dalle cellule del tubo digerente, che non appena vede che si bevono o mangiano carboidrati, segnala al pancreas la necessità di una pronta secrezione di insulina. Non è la solita azione dei cosiddetti farmaci “secretagoghi”, cioè di quelli che per così dire “spremono il pancreas come un limone, finche c’è succo, ma di ormoni intelligenti che recano un segnale, che come si è detto, è quello del trofismo della cellula beta pancreatica. Glp-l ed è molto interessante perché agisce a vari livelli preparando I'organismo ad assorbire il glucosio in arrivo con I'ingestione del pasto.Le beta-cellule che nel pancreas producono insulina normalmente aumentano la produzione non appena la glicemia inizia ad aumentare. Anzi, il rilascio di insulina precede l'aumento della glicemia grazie appunto al Glp-1. Nel diabete i sistemi di segnale precoce come il Glp-l funzionano male. La produzione di insulina non scatta' subito o lo fa in modo insufficiente, e inoltre aumenta la produzione di glucagone (che alza la glicemia e che il Glp-l dovrebbe ridurre). Per effetto di questi meccanismi, la glicemia sale in modo eccessivo dopo I'assunzione del pasto comportando quei picchi glicemici  che i pazienti con diabete ben conoscono e temono. Il Glp-1 agisce anche sullo stomaco rallentando rallentando la digestione. Questo è importante per mantenere un corretto  equilibrio glicemico, perché i carboidrati dovrebbero essere metabolizzati dall'intestino in modo graduale, rallentando lo svuotamento gastrico, rende più graduale la trasformazione dei carboidrati in glucosio nel sangue. Inoltre la precoce sensazione di stomaco pieno fa sì che ci si senta sazi prima. Il Glp-l ha un effetto anche sui centri che nel cervello generano o ritardano la sensazione di sazietà favorendo una minore introduzione di calorie e quindi facilitando la perdita di peso corporeo). In sintesi ristabilendo un buon funzionamento del Glp-l si ottengono effetti in termini sia di riduzione di emoglobina glicata, sia di peso. Si parla mediamente, di un perdita di 3-5 chili che tende a mantenersi se non addirittura ad aumentare con il passare del tempo

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Proprio per questo la loro tollerabilità è molto buona .Il primo vantaggio ovviamente è il miglioramento delle glicemie che mediamente si traduce in una riduzione di circa un punto percentuale dell'emoglobina glicata. Come detto, per il loro particolare meccanismo d'azione. le incretine hanno un particolare effetto nel ridurre i'picchi iperglicemici postprandiali' che sembrerebbero avere effetti specifici indipendenti sul rischio di complicanze del paziente diabetico. I secretagoghi stimolano la beta-cellula a produrre insulina in funzione di quelli che sono i livelli di glucosio: tanta insulina per livelli elevati di glicemia, poca insulina o nulla se le glicemie sono normali o basse. Non c'è quindi rischio di ipoglicemio. Chi ha avuto una seria ipoglicemia spesso ha timore

di ripetere I'esperienza negativa che vive come una perdita di controllo su se stesso). Da ultimo è documentato un effetto'curativo'del Glp-l sul pancreas. Nella storia naturale del diabete di tipo 2 si nota una graduale riduzione del numero delle betacellule. È anche per questo che le cure, con il passare del tempo, devono essere  intensificate il diabete sembra peggiorare.

Se questi dati fossero confermati anche nell'uomo, agendo sul sistema delle incretine potremmo riuscire a rallentare, o in alcuni casi a invertire questo fenomeno assistendo a episodi di rigenerazione della massa beta cellulare. Il Glp-l ha una vita media molto breve. Nel giro di un paio di minuti il Glp-l secreto dall'intestino viene distrutto da un enzima chiamato DPP IV. Per garantire i livelli terapeutici di Glp-l la ricerca scientifica ha intrapreso tre strade producendo:

- Analoghi del Glp-l: molecole di Glp- lievemente modificate per permetterne I'adesione alle proteine del sangue e quindi renderle resistenti all'azione del Dpp-4.

- Agonisti del recettore del Glp-l: molecole di Glp-l ampiamente modificate,

capaci di attivare i recettori del Glp- I endogeno'mimandone' gli effetti.

- Le gliptine o inibitori della Dpp-4: enzimi che impediscono I'azione del Dpp-4

permettendo al Glp-l prodotto dall'intestino di restare in circolo più a lungo.

Le gliptine vengono somministrate per via orale, mentre analoghi e agonisti del Glp-l vengono iniettati nel tessuto sottocutaneo. L’agonista del recettore viene iniettato due volte al giorno, mentre I'analogo del Glp-l richiede una sola iniezione al giorno. Il futuro promette iniezioni ancora più diradate (settimanali).

Lobiettivo dei farmacologi è ottenere gli stessi effetti riducendo al minimo il numero di 'punture', (questi sforzi sono i benvenuti perché tutto ciò che può andare incontro alle esigenze reali o percepite del paziente è un vantaggio ma, secondo me, la resistenza psicologica del paziente è più facile da superare di quanto possa

sembrare. I risultati in termini di peso e di glicemia sono - soprattutto all'inizio - veloci e visibili tanto che quando ho pensato di prescrivere queste iniezioni solo per un breve tempo, ho avuto difficoltà a toglierle,

Come molti farmaci anche questi possono avere effetti clinicamente non significativi ma soggettivamente spiacevoli

ll Glp-l è un ormone prodotto naturalmente dall'intestino e rilasciato in misura insufficiente nella persona con diabete. ll Glp-l 'prepara' I'organismo ad accogliere i carboidrati agendo a quattro livelli:

·         pre-avvertendo la cellula beta del pancreas in modo che si prepari a produrre una sufficiente quantita di insulina

·         pre-avvertendo la cellula alfa del pancreas in modo che si riduca la produzione di glucagone e il fegato smetta di rilasciare glucosio nel sangue

·         rallentando il processo di digestione in modo che il transito dei carboidrati nell'intestino risulti graduale

·         attivando nel cervello i centri della sazietà il Glp-1 ha una vita media molto breve:

poche decine di minuti, perché rapidamente distrutto dall'enzima Dpp IV .

Al fine di garantire sufficienti livelli di questo importante ormone nel sangue le terapie prevedono:

·         pillole di inibitori dell'enzima che distrugge il Glp-1 preservandolo in circoto gliptine)

·         iniezione di sostanze simili al Glp-l [agonistiJ che resistono all'azione distruttiva del Dpp-4 e che mimano I'azione del Glp-t

·         iniezioni di Glp-t manipolato in modo che si leghi alle proteine in circolo e che lo proteggano dalla distruzione da parte del Dpp_4.

Nel prossimo futuro forme iniettabili di analoghi del Glp-l potrebbero essere somministrare una volta alla settimana.

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