Immunoglobuline e meccanismo d'azione.

La prescrizione delle immunoglobuline lgG ad alte dosi in malattie dei sistema immunitario.

appunti del dott. Claudio Italiano

I meccanismi d'azione delle Immunoglobuline

 

La maggior quantità di IgG è usata nel trattamento delle patologie autoimmuni, soprattutto in ambito neurologico. Uno dei punti critici consiste nell'individuare i meccanismi o il meccanismo prevalente alla base del successo terapeutico in varie malattie autoimmuni. t pertanto essenziale considerare l'insieme delle interazioni  che si verificano quando una IgG è somministrata in un organismo.
 

  Interazione con recettore per Fc.
 Il legame del frammento Fc delle IgG con il proprio recettore è un meccanismo molto studiato. E stato dimostrato che esistono tre sotto-classi di recettori per le Fc delle IgG (FeRI, FcRII e FcRIII). I recettori FcRI e FcRIII dopo interazione con le IgG, favoriscono la fagocitosi di complessi antigene-anticorpo, mentre FcRII (del quale esiste una variante FcyRII presente sui linfociti B) non ha azione di stimolo sul meccanismo di endocitosi. Se le IgG sono ad alta concentrazione si osserva una transitoria saturazione degli FcyR. Questo fenomeno, soprattutto per quanto riguarda i linfociti B, fornisce un segnale di down-regulation con mancata evoluzione a plasmacellula. Le hdlgG possono favorire la genesi di un maggior numero di macrofagi con FcyRIIB. E possibile che il doppio legame tra FcyRIII e FcVRIIB e gli immunocomplessi eserciti un ruolo di prevenzione, a livello macrofagico, sull'azione fagocitaria.  

 

Struttura dei domini delle immunoglobuline

Alcune linee razionali per l'uso delle IVIG si basano sulle seguenti osservazioni relative all'interazione [Fc/FcyRI:
1 . Blocco dei recettore per il frammento Fc (per esempio, utilizzando anche inf usiooi di frammenti Fcy di IgG si ottiene la correzione della trombocitopenia autoimmune).  
2. Incremento e stimolazione degli FcyRIIb che espletano un ruolo inibitoro (lo FcyRIIb presente sui linfociti B non stimola l'azione endocitosica e le IVIG determinano una crescita dei macrofagi che esprimono FcyRIIb, antagonizzando il legame con l'autoanticorpo patogeno),
3. Ruolo svolto dai recettori intracellulari FcRn per le IgG (gli studi su topi hanno permesso di ipotizzare come il catabolismo delle IgG rappresenti un fattore di regolazione importante; quando all'interno delle cellule gli FcRn vengono saturati con alte dosi di IVIG le IgG totali, quelle infuse e gli autoanticorpi, vanno incontro a un incremento del catabolismo che coinvolge anche la popolazione autoanticorpale la quale viene in questo modo degradata e quindi esercita un ruolo patogeno minore); FcRn è un particolare tipo di recettore che consente il trasferimento delle IgG dalla madre al feto attraverso la placenta ed è anche localizzato in diversi distretti (fegato, cellule endoteliali, epitelio delle ghiandole mammarie, intestino, reni e cellule della risposta immunitaria come i monociti-macrofagi e DC).  
 In tal modo le piastrine aggredite dagli autoanticorpi, per esempio, non sono inglobate e distrutte dai macrofagi e possono essere "salvate" dal meccanismo distruttivo che causa la trombocitopenia.  

Il ruolo della regione variabile.

Le IgG appartenenti alle hdlgG si combinano a bersagli specifici presenti negli autoanticorpí e sui linfociti B autoreattivi. In particolare le hdlgG contengono anticorpi in grado di individuare gli idiotipi associati alla malattia autoimmune. Bloccando Fidiotipo si limita il danno esercitato dall'autoanticorpo. I preparati di lidIgG. ottenuti da un pool proveniente da migliaia di donatori, possiedono un quantitativo (non determinabile a priori) di anticorpi anti-idiotipo, che possono avere efficacia verso un pannello di autoanticorpi patogeni. Con questo sistema si può anche interpretare uno dei ruoli di regolazione, essendo gli anti-idiotipo mirati sia su recettori immunoglobulinici sia su quelli dei linfociti T (questa down-regulation potrebbe essere una spiegazione degli effetti immunomodulatori a lungo termine delle hdlgG). 

Anticorpi naturali.

 

La presenza di NA nell'organismo è stata dimostrata anche in animali cresciutí in condizioni di sterilità. Le loro affinità e specificità sono in generemodeste. Alcuni esperimenti mostrano che determinati autoantigeni possono stimolare i linfociti B a produrre autoanticorpi naturali. Il repertorio di risposta in queste immunoglobuline sembra essere stabile nel corso della vita. Il loro ruolo viene visto come una sorta di prima linea, vicino ai meccanismi dell'immunità innata. Gli anticorpi naturali possono combinarsi con elementi patogeni ed esercitare così una vera azione difensiva, che verosimilmente si attiva nel rimuovere molecole alterate o "vecchie", frazioni di cellule, componenti di tumori. E’ probabile che un primo significativo intervento degli NA si esplichi nell'uptake dei patogeni da parte delle APC 'I. Sono stati identificati vari autoantigeni verso i quali vengono prodotti autoanticorpi naturali: alcune proteine intracellulari, componenti delle IgG nella regione cerniera, molecole di membrana (inclusi il CD4 e il recettore Fas). frazioni del complemento, Dna, heat-shock proteins e citochine.

 Apoptosi.

Le hdlgG possono indurre apoptosi mediante l'attivazione di Fas, ma espletare anche un'azione protettiva sui meccanismi di regolazione presenti nella risposta immunítaria. Per esempio, in corso di sindrome di Lyell il trattamento con hdlgG protegge i cheratinociti dall'apoptosi bloccando l'interazione tra recettore Fas sugli stessi cheratmociti e il Fas ligando.
 

Citochine.

 

Le hdlgG svolgono un ruolo diretto nella produzione delle citochine. Sebbene esistano lavori non sempre concordanti, la down-regulation di alcune citochine secondaria alla somministrazione di hdlgG sembra uno dei cardini dell'azione antinfiammatoria (per esempio con ridotta sintesi di tuntor necrosis factor  TNF.
 Azione sul controllo della tolleranza immunitaria.
Studi recenti hanno evidenziato come le hdlgG possano interferire sulle funzioni del sistema DC-tolleranza immunitaria. Le hdlgG inibiscono la differenziazione e la maturazione delle cellule DC nell'uomo, modulano la regolazione delle molecole CD80 e CD86, controllano la capacità delle stesse cellule DC di elaborare e presentare l'antigene. Ulteriori osservazioni in soggetti con immunodeficienza sembrano evidenziare come le hdlgG possano migliorare la funzione del compartimento difettivo. Un riscontro di queste proprietà si può verificare dimostrando un incremento della interluchina IL-10 e un decremento della IL-12. In questo approccio hanno assunto un particolare rilievo le cellule T regolatorie (Treg). Sembra infatti che le IgG siano in grado di amplificare la funzione delle Treg sia in osservazioni sull'uomo sia negli animali. Queste osservazioni necessitano ancora approfondimenti ma sembrano un altro capitolo aperto per comprendere l'azione multiruolo delle IgG.

Le immunoglobuline per via sottocutanea

L'uso di gammaglobuline per via e.v. nella terapia sostitutiva nelle immunodeficienze primitive e secondarie è andato recentemente diminuendo a favore dell'impiego dei prodotti più concentrati per via sottocutanea (s.c.) largamente utilizzati soprattutto nei Paesi scandinavi. La somministrazione a domicilio, la facilità di esecuzione da parte del paziente stesso o dei familiari, la sostanziale mancanza di gravi reazioni all'infusione, hanno prodotto una serie di lavori scientifici che dimostrano la equivalenza degli effetti protettivi benefici delle SC-IgG (immunoglobuline per via sottocutanea) rispetto a quelle e.v., e un miglioramento dei parametri di qualità di vita sia negli adolescenti sia nei pazienti adulti, con un maggiore gradimento per l'autoinfusione a domicilio. Vi sono limitazioni dovute alla via di somministrazione per quanto riguarda la quantità di Ig che è possibile infondere, e i livelli. immediatamente raggiungibili in circolo. Infatti le SC-IgG alla concentrazione del 16% difficilmente consentono di infondere volumi maggiori di 30-40 ml per ogni seduta, e quindi le alte dosi ottenute con prodotti IVIgG restano fuori dalla loro portata.


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