IPERCORTICOSURRENALISMO

IPERCORTICOSURRENALISMO

 

appunti del dott. Claudio Italiano

 

La donna con peluria eccessiva! Ipertricosi ed irsutismo! Che fare? L'obesità e gli squilibri ormonali L'ipofisi

Definizione.

L'iperfunzione della corteccia surrenale può essere ACTH-dipendente oppure indipendente dalla regolazione dell'ACTH, p. es., nel caso della produzione di cortisolo da parte di un adenoma o di un carcinoma corticosurrenalico. La somministrazione a scopo terapeutico di quantità superiori al fisiologico di cortisolo esogeno o di suoi analoghi sintetici sopprime la funzione corticosurrenalica e mima l'iperfunzione ACTH-indipendente. L'iperfunzione ACTH-dipendente della corteccia surrenale può essere dovuta a

(1) ipersecrezione di ACTH da parte della ghiandola ipofisaria;

(2) secrezione di ACTH da parte di un tumore non ipofisario, come un carcinoma polmonare a piccole cellule (sindrome da ACTH ectopico); o

(3) somministrazione di ACTH esogeno. Mentre il termine sindrome di Cushing è stato applicato al quadro clinico derivante da un eccesso di cortisolo indipendentemente dalla sua causa, l'iperfunzione della corteccia surrenale dovuta all'eccesso di ACTH ipofisario è stata spesso indicata come morbo di Cushing, sottintendendo così una specifica anomalia fisiologica. I pazienti con morbo di Cushing possono avere un adenoma basofilo o cromofobo della ghiandola ipofisaria.

Classificazione ed eziologia

 

I) Ipercorticosurrenalismo esogeno

Per lo più iatrogeno a seguito di trattamento cronico con glucocorticoidi o ACTH, il più frequente.

I) Ipercorticosurrenalismo endogeno

Dovuto a maggiore secrezione di cortisolo o di ACTH: più raro.

1. Forma ACTH-dipendente con iperplasia secondaria della corteccia surrenale:

a) sindrome di Cushing centrale (= malattia di Cushing):rappresenta il 70% delle sindromi di Cushing endogene; colpisce soprattutto  le donne in età media. Nell'80% dei casi si tratta di un microadenoma del lobo antenore dell’ipofisi, non sempre dimostrabile alle tecniche neuroradiologiche. Negli altri casi si ipotizza un'ipertunzione ipotalamica primitiva. In alcuni pazienti è possibile riscontrare la presenza di auto-anticorpi diretti contro cellule del lobo anteriore dell’ipofisi

b) secrezione ectopica (paraneoplastica) di ACTH: secrezione di ACTH da parte di neoplasie, più frequentemente da carcinomi bronchiali a piccole cellule e carcinoidi (più raramente secrezione ectopica di CRH)

Sindrome di Cushingc) sindrome di Cushing da etilismo: reversibile dopo la sospensione dell’alcool.

2. Forma ACTH-indipendente (forma primitiva): sindrome di Cushing surrenalica:

a) da tumori surrenalici producenti cortisolo; nell'età adulta prevalentemente adenomi, nel bambino frequentemente carcinomi della corteccia surrenale

b) raramente, displasia micronodulare o iperplasia macronodulare.

Clinica

1. metabolismo lipidico: <facies lunare> con pletora, collo taurino, obesità centrale, ipercolesterolemia

2. metabolismo proteico: osteoporosi, con evtr. dolori ossei, ipotrofia muscolare, adinamia

3. metabolismo glucidico: tendenza al diabete

4. sistema ematopoietico: leucociti, piastrine ed eritrociti aumentati, eosinofili e linfociti diminuiti

5.ipertensione (85%)

6. predisposizione ad acne, foruncolosi, ulcera, comparsa di strie cutanee rosse, atrofia della cute (cute "a pergamena").

(Diagnosi differenziale: strie cutanee chiare in caso di vera obesità)

7. virilizzazione, irsutismo, disturbi del ciclo mestrualeStriae rubrae

8. nel bambino arresto della crescita

9. disturbi psichici (ad es. disturbi psicotici)

l0. ipopotassiemia (5%), secondaria a iperproduzione di mineralcorticoidi (relativamente rara). Deve far sospettare una produzione ectopica di ACTH oppure una neoplasia della corticale surrenalica.

L'ipercorticosurrenalismo primitivo dovuto alla presenza di adenomi surrenalici comporta per lo più un aumento solo dei glucocorticoidi.

L'ipercorticosurrenalismo secondario è invece caratterizzato dall’aumentata secrezione di ACTH con iperplasia globale bilaterale della corticale surrenale molto più pronunciata con i carcinomi; si ha anche un aumento degli androgeni (e meno dell’aldosterone), tanto che in questo caso subentrano sintomi condizionati dall'eccesso di androgeni (virilizzazione, irsutismo, disturbi mestruali, ecc. ).

Diagnosi differenziate

 

obesità (test di inibizione con desametasone: normale)

- <incidentaloma> sunenalico: tumore surrenalico scoperto casualmente (più frequentemente si tratta di un adenoma non secernente della corteccia surrenarica) - ipercortisolemia in caso di assunzione di contraccettivi, aumento della globulina legante il cortisolo (CBG), con aumento della concentrazione dell’ormone totale, ma normalità della concentrazione dell'ormone libero (inoltre, test di inibizione con desametasone:normale).

Diagnosi di ipercorticosurrenalismo.

 

Il cortisolo plasmatico varia normalmente da 5 a 25 mcg/dl (da 138 a 690 nmol/l) nelle prime ore del mattino (tra le 6 e le 8) e diminuisce gradualmente a < 10 mcg/dl (< 276 nmol/l) verso sera (dalle 18 in poi). I pazienti con sindrome di Cushing hanno di solito livelli elevati di cortisolo al mattino e perdono il normale declino diurno della produzione dell'ormone, per cui i livelli plasmatici serali di cortisolo sono più alti della norma e la produzione totale di cortisolo nelle 24 h è elevata. Le determinazioni singole del cortisolo plasmatico possono essere di difficile interpretazione a causa della secrezione episodica responsabile dell'ampia variabilità dei valori normali. Il cortisolo plasmatico può essere falsamente elevato nei pazienti con aumento congenito della globulina legante i corticosteroidi, ma in questi soggetti le variazioni diurne sono normali. Il cortisolo urinario libero, il parametro migliore per la valutazione dell'escrezione urinaria (valori normali da 20 a 100 mcg/24 h [da 55,2 a 276 nmol/24 h]), è aumentato > 120 mcg/24 h (> 331 nmol/24 h) nei pazienti con Cushing ed è solo minimamente aumentato nei pazienti obesi, nei quali è < 150 mcg/24 h (< 414 nmol/ 24h).

Clinica

- test di inibizione con desametasone a bassa dose: la somministrazione di 2 mg di desametasone a rnezzanotte determina una inibizione solo parziale del cortisolo plasmatico misurato alle 8.00 del mattino successivo (nel normale < 3 µg/dl. Peraltro, il test può risultare talvolta positivo in pazienti con depressione endogena, sotto stress, dopo assunzione di contraccettivi orali (aumento della CBG) o di antiepilettici.

-aumento del cortisolo libero nelle urine delle 24 ore, soppressione del ritmo circadiano del cortisolo plasmatico'

b) inquadramento eziologico dell'ipercorticosurrenalismo

1. test con CRH: determinazione dell’ACTH prima e dopo somministrazione di CRH

2. test di inibizione con desametasone a dosi più elevate

3. diagnostica di localizzazione.

Test di inibizione con desametasone ad alta dose:

è utile per differenziare una sindrome di cushing ACTH-dipendente da una non dipendente. In caso di sindrome di Cushing centrale, la somministrazione di desametasone alla dose di 2 mgx 4 per 2 giorni determina una inibizione del 50% della cortisolemia. In caso di tumore surrenalico o di sindrome di Cushing ectopica, questa inibizione non si verifica. Con questo test non è possibile distinguere tra microadenoma ipofisario e iperfunzione ipotalamica (gli adenomi del lobo anteriore dell'ipofisi rispondono infatti, in una certa misura, al meccanismo di fee-back).

-test di stimolazione con CRH:

dopo la somministrazione di CRH si ha, in caso di sindrome di Cushing centrale, un aumento dell'ACTH (ciò non avviene in presenza di sindrome di Cushing neoplastica e di tumori della corteccia surrenale).

Esame

Sindrome di Cushing
centrale = iperfunzione
ipotalamica e del lobo
anteriore dell' ipofisi
Sindrome di Cushing ectopica paraneoplastica

Tumore corticosurrenalico
= sindrome di
Cushing
 
 
ACTH plasmatico

Normale o aumentato
 

Molto elevatoridotto
Aumento dell’ACTH dopo somministrazione di CRH

Si

NoNo
Calo del cortisolo dopo desametasone ad alta dose

SiNoNo
Diagnostica di localizzazioneRx TC RMN della sella turcica (microadenoma non sempre dimostrabile)

Ricerca del tumore

Ecografia, TC, RMN, angiografia, scintigrafia della corteccia surrenale

Indagini diagnostiche complementari

- in caso di iperfunzione ipotalamica o di adenoma del lobo anteriore dell'ipofisi, un prelievo di sangue dal seno petroso o dalla vena giugulare interna documenta, dopo stimolazione con CRH, un gradiente di concentrazione dell'ACTH, cioè una differenza di concentrazione rispetto al sangue periferico; ciò non avviene in caso di

sindrome di Cushing paraneoplastica

- in caso di sindrome paraneoplastica da ACTH, è possibile riscontrare, in una parte dei pazienti, la cosiddetta lipotropina (LPH), un metabolita della sintesi dell'ACTH che può essere utilizzato quale marcatore neoplastico.

Terapia

 

a) Tumori della corteccia surrenale: adrenalectomia;

dopo I'intervento è necessaria una terapia sostitutiva con steroidi temporanea (sino a 2 anni), sino a quando il surrene controlaterale atrofico ha riacquistato una funzione normale.

b) Sindrome di Cushing ipotalamico-ipofisaria:

- la terapia di prima scelta è I'asportazione chirurgica transnasale tran sfenoidale dell'adenoma

- in caso di controindicazioni all'intervento o di suo fallimento: terapia radiante con protoni sull'ipofisi.

Verifica di successo dell'intervento: normalizzazione della concentrazione di ACTH.

c) Carcinoma non operabile della corteccia surrenale e produzione ectopica paraneoplastica di ACTH:

mpiego di sostanze adrenostatiche (blocco della sintesi del cortisolo):

- chetoconazolo + octreotide

- o-p-DDD

- aminoglutetimide

- metopirone

- antagonisti dei glucocorticoidi (RU486).

l. In passato, il trattamento mirava alla rimozione dell'organo bersaglio (surreni). Ciò però non eliminava la causa effettiva; nel 20% dei casi si osservava, dopo adrenalectomia bilaterale, la formazione di un tumore ipofisario invasivo a rapido accrescimento (= sindrome di Nelson: pigmentazione cutanea bruna, concentrazione di ACTH eccessivamente elevata, adenoma a cellule mucoidi del lobo anteriore dell'ipofisi).

2. Gli incidentalomi non secernenti con diametro < 3 cm e senza accrescimento progressivo, non vengono di solito operati, ma solo sottoposti a controlli regolari.

 

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