Lesioni bollose della cute

Lesioni bollose della cute

Malattie cutanee immuno-mediate

appunti del dott. Claudio Italiano

Molte dermatosi immuno-mediate determinate e le manifestazioni cutanee di alcuni disordini sistemici a patogenesi immunologica sono oggi comunemente accettate come entità autonome con peculiari caratteristiche cliniche, istologiche e immunopatologiche. Molte di queste sono malattie a patogenesi autoimmune, caratterizzate clinicamente da morbilità (dolore, prurito ed esiti cicatriziali) e in certi casi da mortalità (dovuta, soprattutto, alla perdita della “funzione di barriera" della cute e/o alle infezioni secondarie). In questo capitolo verranno descritte le caratteristiche salienti di queste malattie.

Generalità

L’insorgenza del pemfigo dipende dall’ interazione tra:

  • Fattori predisponenti: predisposizione genetica correlata agli antigeni di Maggiore Istocompatibilità (DR4, DR14, DQ3, DQ1)

  • Fattori inducenti o ambientali:

  • Farmaci, soprattutto di natura tiolica:Antireumatici e Fans, Antibiotici es. Penicilline , ACE-Inibitori e citochine (IFN alpha e beta).
    Agenti fisici;

  • virus: Herpes Virus (HSV), Paramyxoviruspemfigovolgare (lesioni bollose)

  • Neoplasie maligne: carcinomi e linfomi
  • gravidanza e progesterone
  • allergeni da contatto
  • fattori dietetici
  • stress emotivo
  •  

    Sintomi

    lesione pemfigoide delle labbraIl pemfigo si manifesta nel 50%dei casi con le manifestazioni orali che precedono di qualche mese le manifestazioni cutanee.

  • Manifestazioni Orali: ulcerazioni superficiali diffuse, con rare vescicolazioni,localizzato a livello della mucosa labiale, vestibolare, lingua e gengive.
  • lesioni orali
  • lesioni labiali
  • lesioni linguali
  • Manifestazioni Cutanee: vescicole, bolle e ulcerazioni.

  • dorso
  • torace
  • CLASSIFICAZIONE DELLE MALATTIE CUTANEE IMMUNO-MEDIATE BOLLOSE

     

    Sono presenti diverse forme di pemfigo ciascuna caratterizzata da un particolare grado di vescicole e bolle cutanee e da una particolare localizzazione nel corpo. Inoltre il tipo di anticorpo diretto contro le cellule dell’epidermide contribuisce a distinguere il tipo di patologia.

    MalattiaManifestazioni clinicheIstologiaImmuno-patologia 
    Pemfigo volgareBolle flaccide, erosioni, lesioni della mucosa oraleBolla intraepidermica soprabasaleDepositi di lgG sulla superficie dei cheratinociti

    Pemfigo foliaceoCroste ed erosioni superficiali suBolla intra-epidermica negli strati superficialiDepositi di lgG sulla superficie dei cheratinociti

    Pemfigoide bollosoAmpie bolle tese sulle superficiBolla sottoepidermica, infiltrato ricco di eosinofiliDepositi lineari di IgG o C3 a livello della membrana

    Dermatite erpetiformePiccole papule e vescicole, intensamente pruriginose, suBolla sottoepidermica, infiltrato di granulociti neutrofili nelle papille papille dermiche

    Depositi lineari di IgA a livello della membrana epidermica
    Epidermolisi

    bollosa acquisita

    Bolle e cicatrice sul dorso delle mani, gomiti e ginocchia, lesioni della mucosa oraleBolla sottoepidermica su cute normale o infiammataDepositi lineari di IgG o C3 a livello della membrana basale epidermica

    Pemfigoide cicatrizialeLesioni bollose o erosive delle mucose e occasionalmente della cute, presenza di cicatrici in alcune zone corporeeBolla sottoepiteliale associata o meno ad infiltrato di cellule mononucleateDepositi lineari di IgG, IgA e/o C3 a livello della membrana basale epidermica

    PEMFIGO VOLGARE  (PV)

     

    Il pemfigo volgare è una dermatosi bollosa che si riscontra soprattutto in soggetti di età avanzata. I pazienti presentano un'aumentata incidenza degli aplotipi HLADR4 e-DRw6, definiti sierologicamente. Questa malattia è caratterizzata istologicamente dalla perdita di coesione fra i cheratinociti (fenomeno noto come acantolisi), cui consegue formazione di bolle intraepidermiche. Clinicamente, le lesioni caratteristiche del pemfigo volgare sono rappresentate da bolle flaccide che compaiono su cute normale o eritematosa; queste possono rompersi facilmente, lasciando erosioni che possono ricoprirsi di croste ed estendersi perifericamente. Nei casi gravi possono andare incontro a erosione estese parti della superficie cutanea. La pressione manuale sulla cute di questi pazienti determina uno scollamento dell'epidermide (segno di Nikolsky). Questo segno, seppur caratteristico, non è specifico del PV in quanto può essere riscontrato anche nella necrolisi epidermica tossica, nella sindrome di Stevens-Johnson e in altre malattie cutanee. Le lesioni del PV si manifestano tipicamente al cuoio capelluto, al viso, al collo, alle ascelle, al torace e alla mucosa orale. In più della metà dei pazienti le lesìoni esordiscono nella bocca e circa il 90% dei pazienti durante il decorso della malattia presenta un coinvolgimento della mucosa orale. Nelle forme più gravi possono essere coinvolte altre superfici mucose (per es., la mucosa della faringe, della laringe, dell'esofago, della congiuntiva, della vulva o del retto). Il prurito può essere il sintomo di accompagnamento delle lesioni precoci del pemfigo, mentre una vasta erosione può associarsi a dolore intenso. Generalmente le bolle guariscono senza esito cicatriziale, tranne quelle a localizzazione complicata da infezioni secondarie o ferite del derma indotte meccanicamente. Tuttavia, è generalmente riscontrabile per qualche tempo un'iperpigmentazione postinfiammatoria nelle sedi delle lesioni ormai guarite. Un’esame istologico delle lesioni precoci dimostra la presenza di vescicole intraepidermiche conseguenti alla perdita di coesione tra le cellule epidermiche (ovvero, bolle acantolitiche). Le bolle contengono al loro interno cellule epidermiche acantolitiche che appaiono come cellule rotondeggianti omogenee con nucleo ipercromico. I cheratinociti basali non si distaccano dalla membrana basale dell'epidermide; di conseguenza, la formazione di bolle avviene nella porzione soprabasale della epidermide. La cute lesionata può contenere accumuli focali intraepidermici di eosinofili che invadono la cavità della bolla; le alterazioni del derma sono modeste, essendo rappresentate soprattutto da un infiltrato di leucociti prevalentemente eosinofili. L’immunofluorescenza diretta sulla cute sana o lesionata dimostra la presenza di depositi di IgG sulla membrana dei cheratinociti, mentre depositi di complemento vengono dimostrati soltanto a livello della cute lesionata. Questi depositi di IgG derivano dagli autoanticorpi circolanti diretti contro antigeni di superficie dei cheratinociti. Autoanticorpi circolanti possono essere dimostrati con l'immunofluorescenza indiretta nell'80-90% dei pazienti con PV; l'esofago di scimmia è il substrato ottimale per la dimostrazione di questi anticorpi. Nel PV, gli autoanticorpi sono diretti contro una molecola desmosomalde di 130 kDa della famiglia delle caderine (desmogleina 3); questa forma un complesso con la placoglobina, una proteina dì 85 kDa che è un costituente dei desmosomi e delle giunzioni serrate. Nel PV gli autoanticorpi contro la desmogleina 3 sono responsabili della perdita di coesione tra le cellule epidermiche. Il titolo degli autoanticorpi circolanti (determinato con l'immunofiorescenza indiretta) si correla in maniera approssimativa con l'attività della malattia. Gli aspetti immunopatologici sono di ausilio per la diagnosi di PV e per differenziarlo da altre malattie bollose della cute. Il PV può essere una malattia mortale. In passato, prima dell'avvento dei glucocorticoidi, il tasso di mortalità si aggirava intorno al 60-90%; attualmente, tale percentuale è scesa al 5-15%. Le cause più comuni di morbilità e mortalità sono le infezioni e gli effetti collaterali della terapia steroidea a lungo termine. Fattori prognostici negativi sono l'età avanzata, l'estensione delle lesioni cutanee, e la necessità di somministrare elevate dosi di glucocorticoidi (con o senza altri immunosoppressori) per il controllo della malattia. Il decorso del PV è variabile e difficilmente prevedibile. Alcuni pazienti ottengono una remissione della malattia dopo un periodo variabile di trattamento (40% dei casi secondo alcune casistiche), mentre altri richiedono un trattamento di lunga durata o vanno incontro all'exitus a causa delle complicanze della malattia o del trattamento. I farmaci d'elezione sono i glucocorticoidi per via sistemica. Nei pazienti con forme moderate o gravi, in genere la terapia iniziale prevede una dose giornaliera di 60-80 mg di prednisone; se dopo, 1-2 settimane di trattamento continuano a comparire altre lesioni, il dosaggio deve essere aumentato. Per il controllo del PV alcuni protocolli terapeutici prevedono l'impiego combinato di glucocorticoidi e farmaci immunosoppressivi. Tra questi i più utilizzati sono l’azatioprina (1 mg/kg/die) e la ciclofosfamide (1 mg/kg/die). E’ importante riuscire a controllare rapidamente le forme gravi o progressive della malattia al fine di limitarne la gravità e/o la durata.

    PEMFIGO FOLIACEO

     

    Il pemflgo foliaceo (PF) si distingue dal PV per diversi aspetti. Nel pemfigo foliaceo le bolle acantolitiche sono intraepidermiche, ma più superficiali, localizzate caratteristicamente al di sotto dello strato corneo; si tratta quindi di una malattia bollosa più superficiale rispetto al PY Nelle due malattie la distribuzione delle lesioni è molto simile, anche se nel PF il coinvolgimento delle mucose è più raro. I pazienti con PF solo raramente presentano delle bolle integre, mentre sono presenti erosioni superficiali su fondo eritematoso, squame e croste. Nei casi meno gravi la malattia è simile a una dermatite seborroica grave; nelle forme più gravi di PF si possono formare vaste aree desquarnanti. L’esposizione al sole (radiazioni ultraviolette) può costituire un fattore di aggravamento. Una malattia bollosa, endemica in alcune zone del Nordest del Brasile, nota come 'fogo selvagem" o pemfigo brasiliano, è simile al PF dal punto di vista clinico, istologico e immunopatologico. Strati della cuteIl PF presenta caratteristiche immunopatologiche simili a quelle del PV; in particolare, l'immunofluorescenza diretta della cute perilesionale normale evidenzia la presenza di anticorpi IgG sulla superficie dei cheratinociti. Come nel PV, anche i pazienti con PF presentano frequentemente autoanticorpi circolanti IgG contro gli antigeni di superficie dei cheratinociti. L'esofago di cavia è il substrato ottimale per saggiare con l'immunofluorescenza indiretta il siero dei pazienti con PE In questa malattia gli autoanticorpi sono diretti contro la desmogleina 1, una proteina desmosomale di 160 kDa della famiglia delle caderine che, come l'antigene del PV, forma un complesso con la placoglobina. Sebbene il pemfigo sia stato associato a molte malattie autoimmuni, è da sottolineare soprattutto la sua associazione con il timoma e/o con la miastenia gravis. A oggi sono stati descritti più di 30 casi di timoma e/o miastenia gravis in associazione con il pemfigo, generalmente foliaceo. I pazienti possono anche sviluppare un perafigo a seguito di assunzione di farmaci; in questi casi il farmaco implicato con maggiore frequenza è la penicillamina, seguita da captopril, rifampicina, piroxicam, penicillina e fenobarbital. Il pemfigo farmaco-indotto generalmente è più simile al PF che al PV; in questi pazienti gli autoanticorpi presentano la stessa specificità antigenica che si rileva negli altri pazienti affetti da perafigo. In molti soggetti le lesioni guariscono dopo la sospensione del farmaco; tuttavia, alcuni pazienti richiedono un trattamento con glucocorticoidi per via sistemica e/o  immunosoppressori. Il PF è dì solito caratterizzato da una minore gravità e da una prognosi migliore rispetto al PV. Le lesioni localizzate possono essere trattate con glucocorticoidi topici o intralesionali, mentre le forme più estese vengono generalmente controllate con una terapia steroidea per via sistemica

    PEMFIGO PARANEOPLASTICO

     

    Il pemfigo paraneoplastico è una malattia mucocutanea, autoimmune, acantolitica, descritta recentemente e associata a una neoplasia occulta o già diagnosticata. I pazienti affetti da pemfigo paraneoplastico presentano tipicamente lesioni erosive e dolorose a livello mucoso, associate a eruzioni pruriginose papulosquamose che spesso si trasformano in bolle. Il coinvolgimento palmoplantare è comune, il che fa ritenere che le precedenti descrizioni di eritema multiforme associato a neoplasia fossero in realtà casi non diagnosticati di pemfigo parancoplastico. In questi pazienti la biopsia della cute interessata dalla lesione mostra varie combinazioni di acantolisi, necrosi dei cheratinociti e quadro di eritema polimorfo. L’immunofluorescenza diretta evidenzia la presenza di depositi di IgG e complemento sulla superficie dei cheratinociti; gli stessi depositi sono presenti sulla membrana basale epidermica. 1 pazienti affetti da pemfigo paraneoplastico presenta no autoanticorpi di classe IgG che reagiscono con la superficie di tessuti contenenti desmosomi (per es., epiteli semplici e stratificati, miocardio). Questi autoanticorpi inducono l'immunoprecipitazione dagli estratti dei cheratinociti, di un unico complesso formato da quattro polipeptidi (250, 230, 210, e 190 kDa). All'elettroforesi su gel di poliacrilamide in presenza di sodio dodecil-solfato (SDS-PAGE), gli antigeni di 250-210 kDa comigrano rispettivamente con le proteine desmosomali associate alle placche desmosomali, note come desmoplachina I e II, mentre l'antigene di 230 kDa comigra con l'antigene del pemfigoide bolloso (vedi oltre); non è stata ancora determinata in modo univoco l'identità dell'altro antigene presente in questo complesso. E' interessante notare che il trasferimento passivo di immunoglobuline da pazienti a topi neonati determina il distacco dei cheratinociti; questa osservazione indica che gli autoanticorpi dei pazienti con pemfigo paraneoplastico sono mediatori patogeni del danno tissutale. Il pemfigo paraneoplastico è generalmente resistente al trattamento, sebbene i pazienti possano migliorare (o anche guarire) dopo la resezione della neoplasia. I tumori generalmente associati a questa malattia sono: i linfomi non-Hodgkin, la leucemia linfatica cronica, la malattia di Castleman, i timomi e i carcinomi spinocellulari.

    PEMFIGOIDE BOLLOSO

     

    Il pemfigoide bolloso è una dermatosi bollosa sottoepidermica che colpisce generalmente le persone anziane. Le lesioni sono costituite da bolle tese che insorgono su cute eritematosa o apparentemente normale, localizzate soprattutto sulla parte inferiore dell'addome, all'inguine e alla superficie flessoria degli arti; le lesioni alla mucosa orale si riscontrano nel 10-40% dei casi. Il prurito può essere intenso o mancare del tutto. Mentre si sviluppano nuove lesioni, le bolle tese tendono a rompersi e a venire sostituite da lesioni flaccide o da erosioni con o senza croste sovrastanti. Le bolle non traumatizzate guariscono senza lasciare esiti cicatriziali. Non sembra esistere una predisposizione razziale né alcuna associazione con particolari aplotipi del sistema HLA. Nonostante siano stati descritti alcuni casi isolati, molti studi hanno dimostrato che i pazienti affetti da pemfigoide bolloso non presentano una aumentata incidenza di neoplasie maligne rispetto ai soggetti sani di controllo. Anche se le biopsie delle lesioni cutanee in fase iniziale dimostrano la presenza di bolle sottoepidermiche, le caratteristiche istologiche dipendono dall'aspetto della lesione esaminata. Le lesioni su cute apparentemente sana generalmente presentano un infiltrato leucocitario perivascolare diffuso con rari eosinofili, mentre le biopsie delle lesioni infiammatorie evidenziano un abbondante infiltrato leucocitario ricco di eosinofili nel derma papillare, a livello delle aree di formazione delle bolle e in sede perivascolare. Oltre agli eosinofili, queste lesioni con un ricco infiltrato cellulare contengono anche cellule mononucleate e neutrofili. Con le tecniche istologiche di routine non è sempre possibile differenziare il pemfigo bolloso dalle altre dermatosi bollose della cute. Le indagini immunologiche hanno ampliato le nostre conoscenze su questa malattia e sono di ausilio ai fini diagnostici. L'immunofuorescenza diretta eseguita sulla cute perilesionale apparentemente sana dimostra depositi lineari di IgG e/o C3 a livello della membrana basale dell'epidermide. Mediante tecniche di immunofluorescenza indiretta è stato dimostrato che nel siero del 70% circa di questi pazienti sono presenti autoanticorpi circolanti di classe IgG diretti contro la membrana basale della cute umana normale. Una percentuale più consistente di pazienti mostra reattività per il 1ato epidermico" di una cute dissociata con l'esposizione a NaCl 1 M. Per l'immunofluorescenza viene usato, in alternativa a quelli classici, un substrato in grado di distinguere gli autoanticorpi circolanti di classe IgG antimembrana basale nei pazienti affetti da pemfigoide bolloso da quelli di pazienti con malattie bollose subepidermiche simili, ma differenti (per es., l'epidermolisi bollosa acquisita; vedi oltre). Non sembra esistere alcuna correlazione fra il titolo di questi autoanticorpi e l'attività della malattia. Nel pemflgoide bolloso gli autoanticorpi circolanti reagiscono con una proteina di 230 kDa e in circa il 50% dei pazienti con una proteina di 180 kDa associata a l’emidesmosoma dei cheratinociti basali. Sembra che gli autoanticorpi si sviluppino contro questi antigeni, si depositino in situ e fissino il complemento. Successivamente il complemento attivato induce degranulazione dei mastociti dermici e un infiltrato leucocitario ricco di grammolociti, i quali causano danno tissutale e formazione di bolle. In genere il pemfigoide bolloso è una malattia benigna, ma può persistere per mesi o anni con periodi di esacerbazione e remissione. Il tasso di mortalità è basso anche in assenza di terapia, benché la presenza di erosioni, talora estese, possa compromettere l'integrità cutanea. Tuttavia, la malattia può causare la morte in soggetti anziani o debilitati. Il trattamento di prima scelta è rappresentato dai glucocorticoidi per via sistemica. I pazienti affetti da una malattia localizzata o modesta possono essere trattati efficacemente con i soli glucocorticoidi per via topica, mentre quelli con lesioni più estese rispondono in genere ai soli glucocorticoidi per via sistemica o ai glucocorticoidi in associazione con agenti immunosoppressivi. 1 pazienti rispondono generalmente a una dose di prednisone che va da 40 a 60 mg/die. In alcune circostanze è necessario aggiungere l'azatioprina (1 mg/kg/die) o la ciclofosfamide (1 mg/kg/die).

    PEMFIGOIDE DELLA GRAVIDANZA

     

    Il pemfigoide della gravidanza, noto anche come herpes gestationis, è una rara malattia bollosa subepidermica, non virale, della gravidanza e del puerperio. Il pemfigoide della gestazione può insorgere durante qualunque periodo della gravidanza o manifestarsi subito dopo il parto. Le lesioni interessano generalmente l'addome, il torace e gli arti; le lesioni alle mucose sono rare. Le lesioni cutanee in questi pazienti possono essere notevolmente polimorfe, manifestandosi come placche e papule eritemato-pomfoidi, vescico-papule c/o vere e proprie lesioni bollose. Le lesioni sono quasi sempre molto pruriginose. Gravi esacerbazioni dei sintomi si possono manifestare spesso dopo il parto, tipicamente a distanza di 24-48 ore. Il pemfigoide della gravidanza ha la tendenza a recidivare nelle gravidanze successive e, in questi casi, inizia spesso più precocemente. Brevi riacutizzazioni della malattia _si possono manifestare in concomitanza della ripresa delle mestruazioni e possono svilupparsi nelle pazienti che in seguito assumono contraccettivi orali. Occasionalmente, i neonati nati da madri affette presentano lesioni cutanee transitorie. Le biopsie delle lesioni cutanee precoci mostrano vescicole subepidermiche a forma di lacrima che si localizzano nelle papille dermiche in associazione con un infiltrato leucocitario ricco di eosinofili. La diagnosi differenziale tra l'herpes gestatievnis e altre malattie bollose subepidermiche al microscopio elettronico è spesso difficile. Tuttavia, l'immunofiuorescenza diretta sulla cute normale perilesionale delle pazienti con pemfigoide della gravidanza evidenzia la caratteristica immunopatologica della malattia, ossia i depositi lineari di C3 lungo la membrana basale dell'epidermide. Tali depositi si formano in seguito all'attivazione del complemento da parte di autocoanticorpi di classe IgG a basso titolo diretti contro la membrana.  Studi recenti hanno dimostrato che nel siero della maggior pur te delle pazienti con pemfigoide della gravidanza vi sono autoanticorpi che riconoscono la stessa proteina di 180 kDa associata agli emidesmosomi, la quale rappresenta il bersaglio degli  autoanticorpi presenti nel 50% circa dei pazienti affetti da permfigoide bolloso (malattia bollosa subepidermica che assomiglu morfologicamente, istologicamente e da un punto di vista immumunopatologico al pemflgoide della gravidanza). Gli obiettivi della terapia sono: prevenire lo sviluppo di nuove lesioni; alleviare l'intenso prurito; curare le erosioni nelle e di in cui si formano le bolle. Molte pazienti, in una certa fase del decorso, necessitano di un trattamento con moderate dosi  giornaliere di glucocorticoidi (da 20 a 40 mg di prednisone, casi meno gravi (o le brevi riacutizzazioni) possono essere controllati con l'uso di potenti steroidi per via topica. Sebbene in passato si ritenesse che questa malattia fosse associata a un aumentato rischio di morbilità e di mortalità fetale, oggi l'evidenza suggerisce che questi neonati possano presentare soltanto un maggior rischio di lieve prematurità o essere più piccoli del normale. I dati attuali fanno ritenere che non vi siano differenze significative nell'incidenza di nati vivi senza complicanze nelle pazienti affette da pemfigoide della gravidanza trattate con glucocordicoidi per via sistemica e quelle trattate con terapia più conservativa. Se si somministrano glucocorticoidi per via sistemica, i neonati possono sviluppare un'insufficenza corticosurrenalica reversibile.

    DERMATITE ERPETIFORME

     

    La dermatite erpetiforme è una malattia papulo-vescicolosa cronica intensamente pruriginosa, caratterizzata da lesioni simmetriche localizzate sulle superfici estensorie (gomiti, ginocchia, natiche, tronco, cuoio capelluto e nuca). In questa malattia la lesione primaria può essere rappresentata da una papula, una papulo~vescicola o un pomfo orticarioide. A causa dell'intenso prurito i pazienti possono presentare lesioni da grattamento come escoriazioni ed escare ematiche, ma non lesioni primarie. Talvolta il prurito può assumere le caratteristiche di bruciore o di trafittura e precedere con una certa precisione (12-24 ore) la comparsa delle lesioni cutanee. Quasi tutti i pazienti affetti da dermatite erpetiforme presentano un'associazione, spesso subclinica, di intolleranza al glutine (vedi anche Cap. 285) e in più del 90% dei casi un'associazione con gli aplotipi HLA-B8/DRw3 e HLA-/DQw2. La dermatite erpetiforme può insorgere a ogni età, inclusa l'infanzia; i sintomi sono più comuni nella seconda-quarta decade di vita. La malattia è tipicamente cronica. Un’esame istologico delle lesioni cutanee precoci dimostra la presenza di infiltrati ricchi di neutrofili nel contesto delle papille del derma. La caratteristica saliente della malattia in fase precoce è data dalla presenza di granulociti neutrofili, fibrina, edema e microvescicole, mentre in fase avanzata si realizza un quadro non specifico caratterizzato dalla presenza di bolle sottoepidermiche o papule escoriate. Poiché le caratteristiche cliniche e istologiche di questa malattia possono essere polimorfe e simulare altre dermatosi bollose, la diagnosi può essere confermata mediante immunofluorescenza diretta della cute perilesionale apparentemente sana. Tali studi evidenziano depositi granulari di IgA (con o senza componenti del complemento) nel derma papillare e lungo la membrana basale epidermica. 1 depositi di IgA a livello cutaneo non sembrano modificarsi nemmeno con il controllo farmacologico della malattia, anche se una loro diminuzione o scomparsa può avvenire in seguito a lunghi periodi di dieta rigidamente priva di glutine (vedi oltre). 1 pazienti con depositi granulari di IgA sulla membrana basale dell'epidermide generalmente non hanno autoanticorpi circolanti IgA antimembrana basale e devono essere distinti dai pazienti con depositi lineari di IgA in questa sede. Sebbene molti pazienti affetti da dermatite erpetiforme non lamentino chiari sintomi gastrointestinali né presentino alcuna alterazione di laboratorio compatibile con una sindrome da malassorbimento, l'esame istologico delle biopsie dell'intestino tenue dimostra generalmente l'appiattimento dei villi intestinali e la presenza di un infiltrato linfocitario nella lamina propria. Come accade nei pazienti con morbo celiaco, le alterazioni gastrointestinali sono reversibili con una dieta priva di glutine. Inoltre, se prolungata, questa dieta permette da sola di controllare le lesioni cutanee e favorire la scomparsa dei depositi di IgA dalla membrana basale dell'epidermide. La successiva esposizione al glutine altera la morfologia del tenue di questi pazienti, determina una recidiva delle manifestazioni cutanee e si associa alla ricomparsa dei depositi di IgA. 1 pazienti affetti da dermatite erpetiforirne presentano, inoltre, un'aumentata incidenza di anomalie della tiroide, acloridria, gastrite atrofica con anticorpi contro le cellule parietali gastriche. E verosimile che in questi pazienti tali associazioni siano correlate con una elevata frequenza dell'aplotipo HLA-B8/DRw3 comunemente presente in molte malattie autoimmuni. Il farmaco di prima scelta è rappresentato dal dapsone. I pazienti rispondono rapidamente (24-48 ore), ma richiedono un'accurata valutazione prima del trattamento e ub adeguato follow-up per evitare o limitare eventuali effetti collaterali. Tutti i pazienti che assumono più di 100 mg/die di dapsone possono presentare episodi di emolisi e di metaemoglobinemia. E importante, quindi, impiegare la dose più bassa possibile di farmaco in grado di controllare sintomi e le lesioni. Una dieta priva di glutine permette di controllare la determatite erpetiforme e di ridurre il consumo di dapsone, ma possono essere necessari alcuni mesi di restrizione dietetica prima di ottenere risultati apprezzabili. à essenziale la consulenza di un esperto dietologo.

    MALATTIA DA DEPOSITI LINEARI Di IgA

     

    La malattia da depositi lineari di IgA, in passato considerata una variante della dermatite erpetiforme, attualmente rappresenta un'entità separata e distinta. Clinicamente, questi pazienti presentano caratteristiche simili a quelli affetti da determatite erpetiforme, pemfigoide bolloso o altre malattie bollose sottoepidermiche. Caratteristicamente le lesioni sono rappresentate da papulo-vescicole, bolle e/o pomfi orticarioidi, localizzate soprattutto alle superfici estensorie (come nella determatite erpetiforme "classica"), al tronco o alle superfici flessorie. In alcuni pazienti vi può essere interessamento della mucosa orale. Il prurito intenso è simile a quello della dermatite erpetiforme. Nei pazienti con dermatite da depositi lineari di IgA non è stata dimostrata una significativa associazione né con gli aplotipi HLA-B8/DRw3 né con l'enteropatia, per cui non sembra necessario ricorrere a una dieta priva di glutine. Le alterazioni istologiche che si riscontrano nelle lesioni precoci non sono distinguibili da quelle osservate nella dermatite erpetiforme. Un’immunofluorescenza diretta effettuata su cute perilesionale apparentemente sana dimostra la presenza di depositi lineari di IgA (e spesso C3) a livello della membrana basale. Molti pazienti affetti da questa malattia presentano autoanticorpi circolanti di classe IgA diretti contro una proteina di 97 kDa presente nella membrana basale dell'epidermide normale. Generalmente questi pazienti rispondono alla terapia con 50-200 mg/die di dapsone.

    EPIDERMOLISI BOLLOSA ACQUISITA

     

    E’ una rara malattia bollosa sottoepidermica polimorfa, non ereditaria. I pazienti con la forma classica o non infiammatoria della malattia presentano eruzioni bollose su cute aflegmasica, cicatrici atrofiche, lesioni miliari, distrofie ungueali e lesioni del cavo orale. Poiché le lesioni insorgono in genere su aree soggette a piccoli traumi, la forma classica di epidermolisi bollosa acquisita viene considerata una malattia "meccanico-bollosa". Altri pazienti con EBA presentano lesioni infiammatorie diffuse, cicatriziali e bollose e un coinvolgimento della mucosa orale che simula una grave forma di pemfigoìde bolloso. E’ interessante notare che alcuni pazienti presentano dapprima una forma infiammatoria che successivamente evolve nella classica forma aflegmasica. In genere il decorso della malattia è cronico; è stata riportata l'associazione con il mieloma multiplo, l'amiloidosi, la malattia infiammatoria intestinale e il diabete mellito. In questi pazienti è dimostrata una aumentata incidenza dell'aplotipo HLA-DR2. L'esarne istologico delle lesioni cutanee mostra reperti polimorfi che variano in accordo con il carattere della lesione studiata. Le lesioni non infiammatorie si manifestano con bolle sottoepidermiche e un esiguo infiltrato di leucociti con caratteristiche simili a quelle della porfiria cutanea tarda. Le lesioni infiammatorie vescicolo-bollose sono caratterizzate dalla presenza di una bolla sottoepidermica e da un infiltrato ricco di granulociti neutrofili a livello del derma superficiale. Nei pazienti affetti da epidermolisi bollosa acquisita si possono documentare depositi di IgG (e frequentemente di C3 e/o altri componenti del complemento) con morfologia di tipo lineare a livello della membrana basale epidermica. Da un punto di vista ultrastrutturale, queste molecole si possono osservare sotto la lamina densa in associazione con fibrille di ancoraggio e con strutture "a spiga di grano" che si estendono dalla lamina densa al sottostante derma papillare. Il 2550% circa dei pazienti presenta autoanticorpi di classe IgG diretti contro il collagene di tipo VII, che è quello che si riscontra a livello delle fibre di ancoraggio. Questi autoanticorpi IgG anti-membrana basale si legano a strutture poste sul lato del derma.

     

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