LINFOMI NON HODGKIN

LINFOMI NON HODGKIN

 

appunti del dott. Claudio Italiano

Le linfoadenopatie    I linfomi

Generalità sui linfomi

Linfomi è un termine generico utilizzato per indicare un gruppo eterogeneo di tumori che originano dai linfociti, le principali cellule de sistema immunitario . Gli organi maggiormente interessati dal processo linfomatoso sono in genere i linfonodi, che possono essere considerati come degli accumuli di linfociti organizzati presenti  in tutto il corpo. Dai linfonodi la malattia può diffondersi attraverso il sangue e/o i vasi linfatici ad altri linfonodi od organi, sia linfatici (midollo, milza, ecc.) o extralinfatici (cute, polmoni, sistema nervoso centrale, stomaco, fegato ecc.). I linfociti, infatti, anche se si formano e maturano negli organi linfatici, hanno il compito fisiologico di circolare nel sangue ed in tutti gli altri organi del corpo alla ricerca d'antigeni estranei da eliminare. I linfociti tumorali non perdono in genere questa capacità di circolare nel corpo, anche se spesso perdono le loro funzioni, diffondendo così la malattia a distanza del luogo d’origine.

Tipi di linfoma

I linfomi sono suddivisi storicamente in due grandi categorie: i linfomi non Hodgkin ed i linfomi di Hodgkin . Questi ultimi sono caratterizzati dalla presenza delle cellule di Reed-Sternberg , per definizione assenti nei linfomi non Hodgkin, e prendono il nome dal medico che, molto probabilmente per primo, nel 1832, descrisse i primi casi della malattia. Il tipo di linfoma è stabilito con l’esame istologico al microscopio del linfonodo prelevato mediante biopsia . A volte è necessario ricorrere anche alla biopsia di altri organi, soprattutto il midollo emopoietico per stabilire il più precisamente possibile la diffusione del linfoma nell’organismo o, in termini tecnici, per effettuare la stadiazione del linfoma stesso.
Il tipo e lo stadio del linfoma condizionano notevolmente la prognosi e quindi il tipo e la durata della terapia, che è diversa non solo nelle due categorie di linfomi, ma anche fra i numerosi sottotipi di linfomi non Hodgkin, come vedremo.

 

I sintomi clinici, le procedure della diagnosi e della stadiazione sono sostanzialmente simili nelle due categorie di linfomi , quindi saranno trattati insieme. A parte saranno illustrate la classificazione istologica, i sistemi di stadiazione e la terapia dei vari tipi di linfoma. Più di due terzi dei pazienti con linfomi non Hodgkin si presenta con una linfoadenopatia periferica persistente non dolente . Al momento dell'esordio la diagnosi differenziale di una linfoadenopatiageneralizzata richiede l'esclusione di possibili eziologie infettive sostenute da batteri, virus (per es., mononucleosi infettiva, infezioni da citomegalovirus e HIV) e parassiti (toxoplasmosi).
L’opinione comune è  che un linfonodo fisso più grande di 1 cm che non si associ a un'infezione documentabile e che persista per più di 4 settimane debba essere sottoposto a biopsia. Tuttavia, in molti sottotipi istopatologici di linfoma non Hodgkin i linfonodi spesso aumentano e diminuiscono spontaneamente di dimensioni. Quindi, un'incompleta regressione non esclude la diagnosi di linfoma non Hodgkin. Negli adolescenti e nei giovani adulti meritano notevole considerazione nella diagnosi differenziale la mononucleosi infettiva e il linfoma di Hodgkin. Sono numerosi i reperti clinici che depongono per una diagnosi di linfoma non Hodgkin. Il coinvolgimento dell'anello di Waldeyer, dei linfonodi epitrocleari e mesenterici si osserva più frequentemente nei pazienti con non Hodgkin che in quelli con linfoma di Hodgkin. A differenza dei pazienti con linfoma di Hodgkin, che presentano calo ponderale, febbre o sudorazioni notturne, meno del 20% dei pazienti con linfomi non Hodgkin presenta una sintomatologia sistemica. I sintomi sistemici sono più comuni nei pazienti con istotipi aggressivi diffusi, specialmente in quelli con interessamento epatico ed extralinfonodale. Sintomi d'esordio meno frequenti sono astenia, malessere e prurito, che si verificano in meno del 10% dei pazienti. I linfomi non Hodgkin si presentano anche con sintomi toracici, addominali e/o extralinfonodali. Sebbene molto meno frequentemente che nel linfoma di Hodgkin, circa il 20% dei pazienti con linfomi non Hodgkin presenta un'adenopatia mediastinica. Questi pazienti il più delle volte accusano tosse persistente o malessere toracico, oppure sono asintomatici ma presentano reperti anomali alla radiografia del torace. Occasionalmente, si osserva all'esordio la sindrome della vena cava superiore. Linfonodi e milzaLa diagnosi differenziale in caso di esordio mediastinico include le infezioni (per es., istoplasmosi, tubercolosi, mononucleosi infettiva), la sarcoidosi, il linfoma di Hodgkin e altre neoplasie. Il coinvolgimento dei linfonodi retroperitoneali, mesenterici e pelvici è frequente nella maggior parte dei sottotipi istologici di linfoma non Hodgkin. A meno che non sia massiva o provochi ostruzione, la linfoadenomegalia in queste sedi di solito non produce sintomi. Al contrario, i pazienti che giungono all'osservazione del medico per una grossa massa addominale, cospicua splenomegalia o linfoma gastrointestinale primitivo, lamentano sintomi simili a quelli causati da altre lesioni addominali occupanti spazio. Questi sintomi includono dolore cronico, sensazione di pienezza addominale, sazietà precoce, sintomi associati a ostruzione viscerale o perfino perforazione acuta ed emorragia gastroenterica. I sintomi dovuti a malattia extralinfonodale sono comuni in alcuni sottotipi di linfomi non Hodgkin aggressivi, ma sono infrequenti nei linfomi a sviluppo torpido. Raramente i pazienti si presentano con sintomi da inspiegabile anemia. I pazienti con linfoma non Hodgkin aggressivo possono presentarsi inizialmente con lesioni cutanee, masse testicolari, compressione acuta del midollo spinale, lesioni ossee solitarie e, raramente, meningite linfornatosa. Il linfoma non Hodgkin primitivo del sistema nervoso centrale costituisce solo l’l % di tutti i linfomi non Hodgkin. Tuttavia, con l'aumento dell'incidenza di infezione da HIV-1, oltre che con il più frequente ricorso alla terapia immunosoppressiva ad alte dosi, il linfoma primitivo del sistema nervoso centrale è diventato comune come il glioblastoma multiforme. Quando il linfoma non Hodgkin è presente in sede extralinfonodale, la diagnosi differenziale è più difficile. Raramente i pazienti con linfoma non Hodgkin si presentano con quadri di interessamento polmonare a carattere linfoangitico broncovascolare, nodulare o alveolare. Frequente è invece l'infiltrazione del fegato, sebbene spesso non sia evidente clinicamente. Si presenta con infiltrazione epatica il 25-50% dei pazienti con linfoma non Hodgkin, anche se relativamente pochi presentano grandi masse epatiche. Quasi il 75% dei pazienti con linfomi a sviluppo torpido in stadio avanzato ha infiltrazioni epatiche microscopiche all'esordio. Al contrario, il linfoma epatico primitivo è estremamente raro ed è quasi sempre un tumore istologicamente aggressivo. Un'altra localizzazione extralinfonodale d'esordio, che si verifica in meno del 5% dei pazienti, è il linfoma primitivo dell'osso. Trattasi quasi sempre di un linfoma B-cellulare diffuso a grandi cellule, che si presenta con una sede ossea dolente. Molto spesso a una radiografia ossea si osservano lesioni osteolitiche. Le sedi più comuni del linfoma primitivo dell'osso sono il femore, la pelvi e le vertebre. Circa il 5% dei linfomi non Hodgkin insorge come linfoma primitivo in sede gastrointestinale. Questi pazienti presentano emorragia, dolore, oppure ostruzione, in ordine decrescente di frequenza, dal momento che è lo stomaco a essere più spesso infiltrato, seguito rispettivamente dall'intestino tenue e dal colori. La maggior parte dei linfomi gastrointestinali ha caratteristiche istologiche aggressive di diffusione, con un sottogruppo costituito da linfomi a basso grado (linfomi MALT). Esordio non comune del linfoma non Hodgkin è l'infiltrazione renale e ancora meno comune è l'esordio localizzato alla prostata, al testicolo o all'ovaio. Altra non comune sede di presentazione è un'infiltrazione localizzata della cute, solitamente da parte di un linfoma istologicamente aggressivo, L’esordio nel sistema nervoso centrale è relativamente raro, rappresentato soprattutto da linfomi primitivi cerebrali e del midollo spinale. I principali sintomi nervosi centrali includonocefalea, letargia, sintomi neurologici focali, convulsioni o paralisi. Rare sedi di linfoma primitivo sono le orbite, il cuore, la mammella, le ghiandole salivari, la tiroide e il surrene.

STADIAZIONE E INDIVIDUAZIONE DELLA MALATTIA DI HODGKIN

Il sistema di stadiazione di Ann Arbor, elaborato per il linfoma di Hodgkin, è stato impiegato anche nella stadiazione dei linfomi non Hodgkin. Questo sistema di stadiazione è basato sul numero delle sedi tumorali (linfonodali o extralinfonodali), sulla localizzazione e sulla presenza o assenza di sintomi sistemici. La tabella riassume il sistema di stadiazione. Negli stadi I e II le sedi di malattia sono dallo stesso lato del diaframma colpito. La malattia in stadio III coinvolge entrambi i lati del diaframma, mentre lo stadio IV è definito come interessamento linfomatoso extralinfonodale, per lo più del midollo osseo e del fegato. I sintomi sistemici (febbre, calo ponderale superiore al 10% del peso corporeo e sudorazione notturna, cioè i sintomi B) sono meno comuni nei linfomi non Hodgkin (manifestandosi in circa il 20% dei casi) rispetto allinfoma di Hodgkin. Lo schema di stadiazione è stato creato specificamente per il linfoma di Hodgkin, che si diffonde per via linfatica alle strutture linfatiche contigue e solo in misura assai minore per via ematogena. Dal momento che linfomi non Hodgkin si propagano soprattutto per via ematogena, questo sistema di stadiazione si è dimostrato meno utile in questo tipo di linfoma.

Stadio I: Coinvolgimento di una singola regione linfonodale o di un singolo sito extralinfatico

Stadio II: Coinvolgimento di due o più regioni linfonodali dallo stesso lato dei diaframma; coinvolgimento contiguo localizzato di un solo sito extralinfatico e di una regione linfonodale (stadio IIE)

Stadio III: Coinvolgimento di regioni linfonodali da entrambi i lati dei diaframma; può esservi compresa la milza

Stadio IV: Coinvolgimento disseminato di uno o più organi extralinfatici con o senza coinvolgimento linfonodale

Nei pazienti con linfomi non Hodgkin il concetto di stadiazione ha una scarsa rilevanza sulla strategia terapeutica. Solo il 10% dei pazienti con linfoma follicolare ha una malattia localizzata ed è candidato alla radioterapia locale. Per quanto riguarda i linfomi aggressivi diffusi, perfino i pazienti con malattia localizzata vengono attualmente sottoposti a un trattamento sistemico. Quindi, nei linfomi non Hodgkin la stadiazione viene effettuata per identificare quei pochi pazienti che possono essere trattati con una terapia locale e per identificare sottogruppi prognostici nell'ambito dei sottotipi istologici.

Procedure di stadiazione dopo diagnosi bioptica.

La stadiazione deve essere effettuata tenendo conto dell'aspetto istologico. Un tipo di stadiazione proposto per i pazienti con linfomi non Hodgkin è il seguente:

Esami per la stadiazione dei linfomi non Hodgkin

Essenziali
 l. Documentazione anatomopatologica raccolta da un emopatologo
 2. Esame obiettivo
 3. Documentazione di sintomi B
 4. Indagini di laboratorio
a. Esame emocromocitometrico completo
b. Test di funzionalità epatica (compresa la misurazione della LDH)
c. Test di funzionalità renale d. Acido urico
e. Calcio
f. Elettroforesi sieroproteica
g. beta 2 Microglobulina sierica
 5. Radiografia dei torace
 6. TC addominopelvica
 7. Biopsia osteomidollare
 Essenziali in determinate circostanze
1 .TC dei torace
2. TC dei capo
3. Rachicentesi
4. Studio con bario dei canale gastrointestinale
5. Esame endoscopico
6. Esame citologico dei versamenti cavitari
7. Scintigrafia con gallio (planare o con SPECT) Utili ma non essenziali
1 . Analisi fenotipica dei marcatori di superficie cellulare
2. Analisi citogenetica
3. Analisi dei riarrangiamenti genici
4. Analisi mediante PCR della presenza di malattia minima residua
5. Citometria a flusso per l'analisi dei DNA
6. Scintigrafia epatica
7. Biopsia epatica
8. Scintigrafia ossea
g. Scintigrafia con tallio
10. Linfografia
11. Ecografia
12. Risonanza magnetica
13. Ecocardiogramma
14. Laparotomia
 

l'indice di ematologia