Sindrome dell'ovaio policistico

Sindrome dell’ovaio policistico

appunti del dott. Claudio Italiano  

 

 

La sindrome dell'ovaio policistico (o policistosi ovarica, PCOD) è un disturbo complesso delle ovaie, gli organi dell'apparato riproduttivo femminile che producono gli ovociti maturi. Di norma l’ovaio, prima uno e poi l’altro, producono gli ovociti  maturi che vengono periodicamente espulsi dall'ovaio durante il processo di ovulazione per essere fecondati ad opera degli spermatozoi. Nella condizione di PCOD, invece, le ovaie hanno dimensioni superiori alla media e presentano al loro interno numerose cisti, piccole cavità ripiene di liquido; la superficie esterna appare punteggiata da un numero anomalo di piccoli follicoli. Infatti esiste uno squilibrio ormonale, per cui i follicoli ovarici presentano differenti stadi di sviluppo; la loro maturazione è influenzata da alcuni ormoni prodotti dall'ipofisi, una ghiandola endocrina situata alla base dell'encefalo. Nella sindrome dell'ovaio policistico molti follicoli non raggiungono mai il completo sviluppo, l'ovulazione avviene raramente e le pazienti presentano una condizione di infertilità. I cicli mestruali sono irregolari: possono trascorrere anche molte settimane senza che si presenti una mestruazione. Altri segni della sindrome sono una condizione di sovrappeso od obesità e la presenza di un'eccessiva quantità di peli superflui (irsutismo).  Questa patologia è abbastanza frequente fra le donne infertili ed è particolarmente diffusa fra quelle con problemi di ovulazione, nel qual caso l'incidenza è pari a circa il 75%. Nella popolazione generale, in circa il 25% delle donne si evidenzia la presenza di ovaie policistiche all'esame ecografico, sebbene molte non presentino alcuna sintomatologia e siano in ottima salute. Il fenomeno si osserva anche nel 14% delle donne che fanno uso della pillola anticoncezionale.

 

 

In questa condizione I'ovulazione non avviene spontaneamente, ma può essere indotta con una terapia adeguata. Le ovaie in questi casi non producono estrogeni con ritmo normale. E’ clinicamente utile distinguere le donne che sintetizzano estrogeni in quantità sufficiente a produrre un sanguinamento da privazione dopo terapia con progesterone da quelle in cui manca una produzione sufficiente di estrogeni per avere un sanguinamento da privazione di progesterone e che spesso hanno una disfunzione ipotalamo-ipofisaria (cfr ipofisi).

 

ecografia di ovaia policisticaObesità, diabete e PCOD

E' più probabile che il quadro patologico della PCOD si manifesti in donne con anamnesi familiare positiva per diabete di tipo II, non insulino dipendente, e per calvizie precoce nei familiari maschi. Il rischio è maggiore se la paziente è in sovrappeso. Una condizione di obesità ed un elevato indice di massa corporea sono condizioni determinanti per il manifestarsi dei sintomi e dei segni propri della sindrome. Non è possibile però stabilire quale sia il peso oltre il quale si è a rischio. Certamente nel caso di pazienti obese (con un indice di massa corporea superiore a 30) o in sovrappeso (con indice di massa corporea pari a 25-30), la perdita di peso ha frequentemente determinato una normalizzazione dei parametri ormonali e il ripristino di cicli ovulatori.

 

Anovulazione cronica in presenza di estrogeni.

 Le donne con anovulazione cronica che mestruano dopo somministrazione di progesterone sono considerate in stato di "estro" dovuto alla produzione aciclica di estrogeni, soprattutto estrone, attraverso I'aromatizzazione extraghiandolare di androstenedione circolante. Questa malattia è comunemente definita malattia dell’ovaio policistico (policystyc ovarian disease, PCOD) ed è caratterizzata da infertilità, irsutismo, obesità e amenorrea od oligomenorrea. Quando si verificano sanguinamenti uterini spontanei nelle donne con PCOD non è possibile predirne il tempo d’insorgenza, la durata e la quantità; talora il sanguinamento può essere imponente. Il sanguinamento uterino disfunzionale è solitamente dovuto a uno sfaldamento da estrogeni. La malattia, come originariamente descritta da Stein e Leventhal, è caratterizzata da ovaie ingrandite, policistiche, ma ora è noto come essa sia associata a una varietà di reperti patologici a carico delle ovaie, dei quali solo alcuni determinano un aumento delle dimensioni e nessuno è patognomico. Il riscontro comune è un ovaio bianco, liscio, sclerotico con capsula ispessita, cisti follicolari multiple in vari stadi di atresia, iperplasia della teca e dello stroma, corpi albicanti rari o assenti. Altre ovovaio policisticoaie presentano iperplasia tecale e lo stroma ovarico è iperplasico e può contenere cellule luteiniche ripiene di lipidi. Quindi la diagnosi di PCOD è clinica e si basa sulla coesistenza di anovulazione cronica e di vari gradi di iperandrogenismo. Nella maggior parte delle donne con PCOD il menarca si verifica all'epoca attesa, ma i cicli mestruali sono imprevedibili come insorgenza, durata ed entità. Dopo un tempo variabile insorge amenorrea, sebbene in alcune donne l'amenorrea sia primitiva. I segni di iperandrogenismo si manifestano di solito al momento del menarca (irsutismo). Un insieme di segni fa ritenere che questa malattia derivi da un adrenarca eccessivo in ragazze obese. La combinazione di elevati livelli di androgeni surrenali e di obesità conduce a un aumento della produzione extraghiandolare di estrogeni e quindi a un feedback positivo aciclico sull'LH e negativo sull'FSH. Ciò determina un rapporto LH/FSH plasmatico tipicamente superiore a 2. I livelli aumentati di LH condurrebbero all'iperplasia dello stroma e della teca ovarica e aumenterebbero la produzione di androgeni, che a loro volta fornirebbero maggiori substrati per l'aromatizzazione periferica e perpetuerebbero I'anovulazione cronica. Negli stadi avanzati I'ovaio è il principale sito di produzione degli androgeni, ma i surreni possono continuare a produrre androgeni in eccesso. Quanto maggiore è I'obesità, tanto più si perpetua questo circolo vizioso, poiché le cellule interstiziali adipose aromatizzano gli androgeni in estrogeni, che a loro volta influiscono sulla secrezione di LH mediante feedback positivo.

 

 

Ovaio policistico e genitali femminiliIl difetto fondamentale nella PCOD sarebbe un segnale inappropriato all'ipotalamo e all'ipofisi. A sua volta, I'asse ipotalamo ipofisario risponde in modo appropriato agli alti livelli estrogeni e si può indurre un'ovulazione con farmaci antiestrogeni come il clomifene citrato. Il difetto può essere perpetuato anche da aumentati livelli di endorfine plasmatiche e inibina. Il concetto di segnale inadeguato come principale alterazione confermato dai reperti osservabili nell'ovaio stesso. I follicoli ovarici in caso di PCOD hanno una bassa attività aromatizzante, ma una normale aromatizzazione può essere indotta quando i follicoli sono trattati con FSH. In sintesi, I'anovulazione sarebbe dovuta soprattutto a un deficit di FSH e a un aumento LH e non a un difetto intrinseco dell'ovaio. È stata provata un'associazione tra PCOD e ipertricosi, virilizzazione, acanthosis nigricans e insulino-resistenza; negli stati caratterizzati da insulino-resistenza I'insulina è in grado di interagire a livello ovarico con i recettori per I'IGF, provocando un aumento della sintesi

degli androgeni.

 

Diagnosi

 

Il quadro clinico è inoltre caratterizzato da:

 

anomalie ormonali, fra cui:

 

·    elevati livelli di LH nella prima fase del ciclo mestruale;

 

·    elevati livelli di androgeni (ormoni sessuali maschili), di solito presenti nella donna solo in piccole quantità;

 

·    ridotti livelli di SHBG (sex hormone binding protein), la proteina che trasporta gli ormoni sessuali;

 

·    lieve aumento di insulina e resistenza cellulare alla sua azione;

 

-    modificazioni, all'esame ecografico, dell'aspetto morfologico delle ovaie.

 

Fisio-patologia


Nella donna, i principali ormoni ad effetto androgeno sono:

il testosterone in parte prodotto da ovaie e surrene ed in parte proveniente dalla conversione periferica d'altri steroidi, dall’ androstenedione prodotto sia a livello surrenalico che ovarico, il deidroepiandrosterone (DHEA) ed il suo solfato (DHEA-S) d'origine surrenalica.

 

Costellazione ormonale nella donna, con testosterone assunto a 100.

Il 60-65 % del testosterone circolante è legato alla testosterone-binding globulin (TeBG), denominata anche sex hormone-binding globulin (SHBG); 35-40% è legato all'albumina con un legame a bassa affinità, e solo 1-2% del testosterone è libero La SHBG, prodotta dal fegato, essendo stimolata dagli estrogeni, è circa doppia nelle donne rispetto agli uomini. La globulina legante il testosterone si riduce però in alcune condizioni patologiche:

  • ipotiroidismo,

  • obesità,

  • acromegalia

  • terapia steroidea.

  • La globulina si  incrementa invece al contrario ne:

  • L'ipertiroidismo,

  • la gravidanza,

  • l'uso di contraccettivi orali.

  •  

    ORMONE

    ATTIVITA’ ANDROGENICA

    ORIGINE

    SURRENE OVAIO PERIFERIA

    TESTOSTERONE

    100

    5-25%

    5-25%

    50-70%

    DHT

    250

    -

    -

    100%

    ANDROSTENEDIONE

    10-20

    30-45%

    45-60%

    10%

    DHEA

    5

    80%

    20%

    -

    DHEAS

    MINIMA

    >95%

    <5%

    -

     

    Terapia

    La terapia della PCOD deve tendere ad interrompere il ciclo vizioso della produzione di androgeni e ciò si può ottenre con la resezione cuneiforme delle ovaie e la contraccezione orale, la diminuizione della produzione di FSH (clomifene e gonadotropina menopausale umana. LHRH e la somministrazione di FSH purificato con infusore portatile. La riduzione del peso è fondamentale per le donne obese. Se la donna non è irsuta e non vuole figli, si può somministrare il medossiprogesterone acetato somministrato per 10 giorni al mese. Se la donna è irsuta si possono impiegare formulazioni estro-progestiniche orali per sopprimere la produzione ovarica di androgeni e quella surrenalica. Se la donna desidera una gravidanza, invece, si ricorre al clomifene per indurre ovulazione. Certamente la dieta ed  un cambiamento delle proprie abitudini alimentari per mantenere il peso entro i limiti di normalità controllando che l'indice di massa corporea sia compreso fra 19 e 25.

     

    Come si può indurre l'ovulazione?

     

    Le possibili terapie per indurre l'ovulazione, e quindi migliorare la fertilità, prevedono dei trattamenti farmacologici o particolari tecniche chirurgiche. Ogni trattamento presenta benefici, rischi ed effetti diversi.

     

    In particolare:

    Clomifene citrato: è un blando stimolante della funzionalità ovarica, efficace per indurre l'ovulazione; rischio di sindrome da iper-stimolazione ovarica molto ridotto; possibile rischio di gravidanze plurigemellari se si sviluppano più follicoli; aumento del rischio di tumori ovarici nelle donne che assumono il farmaco per più di 12 cicli di trattamento. Metodo di cura semplice e agevole, mediante compresse da assumere per 5 giorni al mese; effetti collaterali minimi, sebbene alcune pazienti accusino mal di testa. La gravidanza riduce l'aumento del rischio di tumore ovarico riportandolo nella norma.

     

    Gonadotropine: determinano la stimolazione diretta della crescita dei follicoli. Il tasso di ovulazione raggiunge il 90% e il tasso di gravidanze ottenute è del 20-25% per ciclo. Rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica; gravidanze plurigemellari se si sviluppano più follicoli. Il trattamento prevede iniezioni giornaliere di hMG o di FSH urinario altamente purificato o ricombinante. L'obiettivo è quello di stimolare la maturazione di un singolo follicolo che andrà incontro ad ovulazione dopo somministrazione di hCG.

     

    GnRH-agonisti: a dosaggi variabili, con somministrazione giornaliera sottocutanea, stimolano il rilascio di gonadotropine.

     

    Diatermia ovarica: è una tecnica chirurgica, in laparoscopia, che impiega il calore per modificare la funzionalità ovarica. Riduce la quantità di tessuto ovarico che secerne androgeni; determina la ripresa dell'ovulazione nell'80% dei casi.

    Metformina. Farmaco impiegato nel diabete mellito tipo 2 per aumentare la sensibilità periferica all’insulina e, dunque, per garantire un miglior controllo metabolico, evitando l’iperinsulinismo.

     

     

     

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