VASCULITI NECROTIZZANTI SISTEMICHE: PANARTERITE NODOSA CLASSICA

VASCULITI NECROTIZZANTI SISTEMICHE: PANARTERITE NODOSA CLASSICA

 

appunti del dott. Claudio Italiano

Cfr prima vasculiti_1

Le vasculiti 2

Lesioni nodulari della cute

Definizione

La panarterite (o poliarterite) nodosa (PAN) o Panarterite nodosa “classica” (per differenziarla dalla forma “micro”), anche detta Poliarterite nodosa (PAN), è una vasculite necrotizzante delleFenomeno di Raynaud: notare le ischemie periferiche arterie di medio o piccolo calibro che può coinvolgere qualsiasi organo, benché rara sia la sua localizzazione a livello polmonare. E’ stata descritta nella sua forma classica nel 1866 da Kussmaul e Maier. E’ una vasculite necrotizzante sistemica che interessa le arterie muscolari di piccolo e medio calibro e coinvolge principalmente le arterie renali e viscerali. E’ difficile stabilire l'esatta incidenza della malattia in quanto molte segnalazioni di PAN comprendono in realtà, oltre la PAN classica, anche la polìangioite microscopica e altre vasculiti correlate. Entrambe le forme sono rare, anche se si pensa che la PAN sia meno frequente della poliangioite microscopica. Letà media di insorgenza è 48 anni e il rapporto tra maschi e femmine è di 1,6: 1.La PAN classica non interessa le arterie polmonari, anche se possono essere colpiti i vasi bronchiali. La presenza di granulomi, una significativa eosinofilia e una diatesi allergica non fanno parte del quadro di PAN classica. Il termine poliangioite microscopica (o poliarterite microscopica) è stato introdotto da Davson nel 1948. Nella Consensus Conterence per la nomenclatura dellevasculiti sistemiche tenutasi a Chapel Hill nel 1992, questo termine è stato adottato per definire una vasculite necrotizzante nella quale vi è una scarsa o assente deposizione di immunocomplessi sulla parete dei piccoli vasi (capìllari, venule o arteriole). Dal momento che può coesistere una arterite necrotizzante dei piccoli e medi vasi, questa condizione può condividere alcune manifestazioni cliniche con la PAN classica, tranne per il fatto che nella poliangioite microscopica la glomerulonefrite è molto comune e piuttosto frequente è anche la capillarite polmonare.

Eziologia.

Nella maggior parte dei casi l’eziologia della PAN è sconosciuta, mentre in alcuni la malattia riconosce una eziologia virale. I virus implicati nella eziopatogenesi della PAN sono quelli dell’epatite B (HBV) e dell’epatite C (HCV). Vasculite sistemica PAN-like può essere causata dalla leucemia a cellule capellute (“hairy-cell leukemia”).  Infine, una vasculite simile sul piano clinico ed istopatologico alla forma primaria di PAN è la poliarterite che può complicare il decorso di alcune malattie autoimmuni (artrite reumatoide, sindrome di Sjögren, policondrite ricorrente) od ematologiche (sindrome mielodisplastica) (PAN secondaria).

Fisiopatologìa e patogenesi

La lesione vascolare della PAN classica è un'infiammazione necrotizzante delle arterie di piccolo e medio calibro. Le lesioni sono segmentarie e tendono a interessare le biforcazioni e i rami delle arterie; esse possono diffondersi nei piani circostanti interessando le vene adiacenti. Tuttavia, l'interessamento delle venule non fa parte della PAN classica e, se presente, suggerisce la presenza di una sindrome poliangioitica mista. Nella fase acuta della malattia, i neutrofili infiltrano tutti gli strati della parete vasale e le aree perivascolari e ciò provoca degenerazione della parete vasale e proliferazione dell'intima. Quando le lesioni progrediscono verso uno stadio subacuto o cronico, vi è un infiltrato di cellule mononucleate. Seguono quindi necrosi fibrinoide dei vasi, che compromette il lume, trombosi, infarti dei tessuti irrorati e, in alcuni casi, emorragie. La riparazione delle lesioni avviene con deposizione di collagene, che può anche determinare un ulteriore restringimento del lume vasale. Caratteristiche della PAN classica sono le dilatazioni aneurismatiche, fino a 10 mm di dìametro, lungo le arterie interessate. Non sono caratteristici, invece, granulomi eosinofili e infiltrati di eosinofili nei tessuti; quando presenti, tali caratteristiche indicano piuttosto angioite allergica e granulomatosi . Molti organi sono interessati dalla malattia e il quadro clinico riflette il grado e la localizzazione delle lesioni vascolari e delle modificazioni ischemiche che ne derivano. Come si è detto, le arterie polmonari non vengono interessate nella PAN classica e anche l'interessamento delle arterie bronchiali è poco comune. Le modificazioni patologiche a carico del rene sono soprattutto di natura arteritica; tuttavia, nel 30% dei pazienti circa, può essere presente glomerulite. Nei soggetti con significativa ipertensione, si può osservare il quadro istopatologico caratteristico della glomerulosclerosi, isolato o sovrapposto a lesioni glomerulonefritiche. Inoltre, segni anatomopatologici di ipertensione possono essere dimostrati in qualsiasi organo. A favore di una patogenesi immunomediata sono la dimostrazione della presenza in circolo degli antigeni dell'epatite B in circa il 20-30% dei pazienti con vasculite sistemica (specie nella PAN classica), il riscontro di immunocomplessi circolanti costituiti da immunoglobuline e antigeni dell'epatite B, nonché la dimostrazione in immunofluorescenza di antigeni dell'epatite B, IgM e complemento nelle pareti vasali. Un'infezione da epatite C è stata riscontrata nel 5% circa dei pazienti con PAN; il ruolo patogenetico del virus dell'epatite C nella vasculite non è ancora chiarito. La PAN classica può essere associata alla leucemia "a cellule capellute" (hairy cell leukemia): il meccanismo patogenetico di tale associazione è sconosciuto. Dati clinici e di laboratorio La PAN classica è caratterizzata da una sintomatologia clinica non specifica. In più della metà dei casi è presente febbre associata a perdita di peso e a malessere. I pazienti, in genere, accusano una sintomatologia vaga come debolezza, malessere, cefalea, dolori addominali e mialgie. Il quadro clinico iniziale (ma anche quello dell'intero decorso della malattia) può talvolta essere caratterizzato da una sintomatologia strettamente associata all'interessamento vascolare di un singolo organo. Manifestazioni cliniche della PAN classica legate all'interessamento dei vari organi e apparati

 

L’interessamento renale si manifesta soprattutto come danno ischemico glomerulare, mentre nella poliangioite microscopica la principale lesione renale è la glomerulonefrite. L’ipertensione può essere secondaria sia alla poliarterite renale sia alla glomerulonefrite e può anche costituire il segno clinico più rilevante. Le manifestazioni cutanee comprendono porpora palpabile, ulcere, livedo reticularis, noduli sottocutanei e alterazioni ischemiche delle estremità delle dita. Le lesioni cutanee possono essere focali o diffuse e sono in genere più marcate agli arti inferiori.

L’interessamento muscolare è rappresentato, oltre che dalle mialgie, da dolore ischemico e claudicatio intermittens, quest’ultimi dovuti a vasculite delle arterie dei muscoli scheletrici; non infrequenti sono i dolori crampiformi, specie notturni, ai polpacci; infrequente una miopatia generalizzata con incremento della creatinfosfochinasi (CPK). Il rilievo all’elettromiografia di alterazioni di tipo miopatico in un paziente con sintomi muscolari consente di identificare la sede ove eseguire la biopsia, aumentando in tal modo la probabilità di un risultato positivo per vasculite. Rara è la claudicatio intermittens della masticazione per ischemia dei muscoli masseteri secondaria a vasculite dell’arteria temporale.   La mononeurite multipla è la più precoce e frequente manifestazione neurologica. Il paziente lamenta improvviso dolore e parestesie nel territorio di distribuzione di un nervo periferico, cui, in poche ore, segue un deficit sensitivo o motorio. Più nervi periferici vengono coinvolti, in maniera asimmetrica. La porpora palpabile, caratterizzata da lesioni eritematose rilevate di diametro variabile da pochi mm fino ad alcuni cm, è la più frequente lesione cutanea e si localizza principalmente agli arti inferiori. Possono peraltro formarsi, in molti pazienti, zone di necrosi e ulcerazioni cutanee.

Organi coinvolti in corso di panarterite nodosa

- Rene, 60%:  IRC
- Sistema muscolare, 64%: Artrite, artralgie
- Sistema nervoso periferico, 51%: Neuropatia periferica
- Apparato digerente, 44%: Dolore addominale, nausea e vomito, sanguinamento, infarto e perforazione intestinale, colecistite, infarto epatico, infarto pancreatico
- Cute, 43%: Rash, porpora, noduli, infarti cutanei, livedo reticularis, fenomeno di Raynaud
- Cuore, 36%: Insufficienza cardiaca congestizia, infarto dei miocardio, pericardite
- Apparato urogenitale, 25%: Dolore testicolare, ovarico o dell'epididimo
- Sistema nervoso centrale, 23%: Accidenti vascolari cerebrali, alterazioni mentali, convulsioni
 

Eritema nodoso: notare le chiazze brune, come di ecchimosi vecchie e l'aspetto bozzuto.

L’interessamento dell’apparato gastrointestinale (23-70% dei casi) è rappresentato da dolore addominale, intermittente o continuo, spesso aggravato dal pasto (angina abdominis), diarrea, infarto intestinale e da manifestazioni emorragiche (ematemesi, melena, ematochezia); è dovuto alla vasculite del tratto gastrointestinale superiore od inferiore, più frequentemente dell’intestino tenue. In alcuni casi il quadro clinico può essere dominato dalla colecistite o dalla appendicite acuta dovute alla vasculite, rispettivamente, delle arterie cistica ed appendicolare.

Diagnosi

Non esistono test sierologici diagnostici di PAN classica. In più del 75% dei pazienti è presente leucocitosi, con predominanza dei neutrofili. Raramente si osserva eosinofilia che, quando presente in grado elevato, suggerisce piuttosto la diagnosi di angioite granulomatosa allergica; in quasi tutti i casi si riscontra l'anemia tipica delle malattie croniche ed è quasi sempre presente un aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES). Altri dati di laboratorio possono riflettere l'interessamento preferenziale di un organo. Può esservi ipergammaglobulinemia; la ricerca dell'antigene di superficie dell'epatite B è positiva nel 30% circa dei casi. Titoli positivi di ANCA (prevalentemente di tipo p-ANCA) si riscontrano in percentuali variabili di pazienti con PAN classica. La poliangioite microscopica è strettamente associata alla presenza di ANCA (generalmente del tipo p-ANCA, ma vengono descritti anche pazienti c-ANCA-positivi). Al contrario, nei pazienti con granulomatosi di Wegener gli ANCA sono quasi sempre di tipo e-ANCA, il che può aiutare a distinguere una poliangioite mìcroscopica da una granulomatosi di Wegener quando entrambe si manifestano con disturbi polmonari e patologia renale. L'arteriografia può dimostrare caratteristiche alterazioni di tipo aneurismatico a livello delle arterie muscolari di piccolo e medio calibro, dei reni e degli organi addominali. La diagnosi di PAN classica si fonda sulla dimostrazione del caratteristico quadro di vasculite all'esame bioptico degli organi interessati. In assenza di organi facilmente accessibili per l'esame bioptico, la dimostrazione angiografica dell'interessamento vascolare, soprattutto sotto forma di aneurismi delle arterie di piccolo e medio calibro dell'albero vascolare renale, epatico e viscerale, è sufficiente per la diagnosi. Gli aneurismi non sono patognomonici di PAN classica; inoltre, la presenza di aneurismi non è costante e i dati angiografici possono anche limitarsi alla presenza di segmenti stenotici o di zone di obliterazione vasale. Particolarmente utile ai fini diagnostici è la biopsia degli organi sintomatici, come i noduli cutanei, i testicoli (se dolenti) e i gruppi muscolari interessati, mentre la biopsia alla cieca di organi asintomatici dà frequentemente esito negativo. La presenza dì una vasculite dei piccoli vasi, specie in presenza di glomerulonefrite e capillarite polmonare, permette di differenziare la poliangioite microscopica dalla PAN classica.

Prognosi

La prognosi della PAN classica non trattata è estremamente sfavorevole. Il decorso clinico è in genere caratterizzato da un peggioramento repentino delle condizioni generali o da un costante aggravamento, associato a riacutizzazioni intermittenti. Come nella quasi totalità delle malattie, anche nel paziente affetto da poliartrite nodosa la diagnosi precoce ed il rapido inizio di una terapia adeguata incide  positivamente sulla prognosi. In uno studio condotto da Guillevin et al, è stato dimostrato che ai fini prognostici sono rilevanti il coinvolgimento gastrointestinale e renale (soprattutto se il paziente presenta proteinuria > 1 gr/24 ore e creatininemia > 1,58 mg/dl (cfr IRC). La morte è in genere causata da insufficienza renale, complicanze gastroenteriche (soprattutto infarti e perforazioni intestinali) o da accidenti cardiovascolari. L’ipertensione ìntrattabile comporta spesso alterazioni a carico di altri organi, come i reni, il cuore e il sistema nervoso centrale, contribuendo in tal modo alla morbilità e alla mortalità tardiva. La sopravvivenza a 5 anni dei pazienti non trattati è, secondo alcuni studi, del 13%, mentre nei soggetti trattati con terapia cortisonica può raggiungere e superare il 40%.

TERAPIA.

Risultati assai favorevoli sono stati riportati con l’uso commbinato di prednisone (1 mg/kg/die) e ciclofosfamide (2 mg/kg/die. Secondo alcuni studi, tale terapia consente di ottenere remissioni dì lunga durata nel 90% e pìù dei soggetti, anche dopo interruzione della terapia stessa. E’ stata  riportata la possibilità di una remissione a lungo termine in pazienti HBsAg-positivi grazie all'uso combinato della plasmaferesi e di un agente antivirale (vidarabina), in associazione o meno con i glucocorticoidi. Buoni risultati si sono ottenuti in questi pazienti con l'associazione plasmaferesi più IFN. Un attento controllo dell'ipertensione arteriosa permette di diminuire la mortalità e la morbilità legate alle complicanze renali, cardiache e neurologiche della PAN classica. Il trattamento della microangioite microscopica è simile a quello della PAN classica, in particolare quando è presente interessamento renale.

 

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