Malattie con alterata prolattina, cause

Malattie con alterata prolattina, cause

 

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  •  L’ipofisi è una ghiandola situata sulla cosiddetta “sella turcica”, un infossamento sito sull’osso sfenoidale, alla base del cervello. E’ costituita da una porzione anteriore, detta “adenoipofisi” ed una porzione posteriore, detta “neuroipofisi”.

    Nell'adenoipofisi esistono cinque differenti tipi di cellule producono sei differenti ormoni:
  • cellule lattotrope (PRL),
  • cellule somatotrope (GH),
  • cellule gonadotrope (LH e FSH)
  • cellule tireotrope (TSH)
  • cellule corticotrope (ACTH).
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    GeneralitàIpotalamo

     


    La Prolattina è un ormone prodotto dall'ipofisi (una ghiandola che si trova alla base del cervello) La prolattina serve a promuovere l'allattamento in tutte le donne gravide che hanno partorito da poco. In pratica la funzione principale della prolattina e quella di stimolare la produzione di  latte dagli acini ghiandolari della mammella. Si trova nelle paziente che allattano, nelle puerpere, mai anche nel sangue delle donne che non sono in gravidanza e perfino nel maschio. Inoltre la prolattiva aumenta e diminuisce la sua concentrazione, nel sangue, in poco tempo, secondo un ritmo circadiano con pulsatilità molto variabile, anche in base a stimoli esterni, per esempio se gli occhi siano chiusi o aperti, se siamo stanchi o abbiamo riposato ecc.

    Fisiologia

    Le cellule lattotrope costituiscono normalmente il 15-20% dell'ipofisi e, come si è detto, raggiungono il 70% durante la gravidanza, quando vanno incontro ad iperplasia. Infatti con la gravidanza, si determina l'aumento degli estrogeni che stimola l'accrescimento e la replicazione delle cellule lattotrope ipofisarie e determina un aumento della secrezione prolattinica. L'ipofisi raddoppia le sue dimensioni e torna nella norma dopo il parto. La PRL secreta in gravidanza prepara le mammelle per l'allattamento post partum. Gli alti livelli di estrogeni inibiscono l'azione prolattinica a livello mammario. Infatti, non si verifica la montata lattea fino a quando gli estrogeni non si riducono dopo il parto.  Esse presentano molte caratteristiche elettrofisiologiche proprie dei neuroni. Il gene della PRL, situato sul cromosoma 6, codifica un precursore che ha dimensioni maggiori rispetto all'ormone circolante. La principale forma dell'ormone interamente processato contiene 198 aminoacidi (peso molecolare 23000) in una singola catena polipeptidica contenente tre ponti disolfurici. Le forme di prolattina ad alto peso molecolare sono rappresentate da dimeri, polimeri, aggregati e specie legate alle proteine. Esse possono essere presenti in piccole quantità nei soggetti normali e in quantità maggiori nei pazienti con adenoma ipofisario. Queste molecole possiedono una variabile, ma in genere ridotta, attività immunologica e biologica. La PRL è essenziale per la lattazione. I recettori per la PRL sono membri della famiglia dei recettori per le citochine e sono localizzati nella mammella, nelle gonadi, nel fegato nel rene e nel surrene. La PRL favorisce lo sviluppo del carcinoma mammario nei roditori; una simile correlazione non è stata stabilita per il carcinoma mammario umano  è stato suggerito un possibile ruolo della PRL nella modulazione immunitaria. In circostanze normali la secrezione prolattinica dell'adenoipofisi è repressa dall'ipotalamo. Distruggendo l'ipotalamo o recidendo il peduncolo ipofisario aumentano le secrezione di PRL e i, suoi livelli ematici. Negli animali, dopo sezione del peduncolo ipofisario la secrezione di PRL richiede la secrezione autocrina di VIP da parte delle cellule ipofisarie. Il maggiore fattore inibitore ipotalamico della PRL è la dopamina, ma possono avere un ruolo anche fattori peptidici inibitori come l'endotelina e la calcitonina. I nuclei arcuato e paraventricolare dell'ipotalamo producono dopamina; la dopamina decorre negli assoni fino ai terminali nell'eminenza mediana, dove viene liberata (sistema dopaminergico tuberoinfundibulare) nel circolo portale e raggiunge l'ipofisi anteriore per inibire la secrezione di PRL mediante l'interazione con i recettori D2 dell'ipofisi (recettori per la dopamina legati all'adenilciclasi). La dopamina può svolgere un ruolo importante anche nell'ipofisi posteriore. La somministrazione per via endovenosa di dopamina (2 µg/min per kg di peso corporeo) o quella orale dei suoi precursori (per es., L-dopa) o di agonisti dopaminergici (per es., la bromocriptina) inibisce la liberazione di PRL e infine la proliferazione delle cellule lattotrope e la sintesi di PRL. Un aumento della PRL nel sangue sembra aumentare la produzione ipotalamica di dopamina, che, a sua volta, inibisce parzialmente la liberazione di PRL mediante un feedback "corto".  L' aumento di PRL durante la suzione dei capezzoli, nel sonno, sotto stress e dopo la somministrazione di estrogeni sembra necessitare di un fattore che ne stimoli la secrezione, non ancora identificato in modo definitivo. Sebbene il TRH sia un potente stimolatore della secrezione di PRL, il TSH (cfr tiroide) la PRL sono controllati in modo indipendente nella maggior parte delle circostanze; l'allattamento non determina un incremento del TSH e l'ipotiroidismo primario può o meno causare un eccesso di PRL. Gli antagonisti della serotonina, come la metisergide, inibiscono l'incremento della PRL indotto dalla suzione e dagli estrogeni, ma la secrezione a riposo è indipendente dalla serotonina. Gli antagonisti degli oppiacei, come il naloxone, inibiscono la liberazione di PRL indotta dallo stress, dalla suzione e dalla somministrazione di estrogeni, suggerendo un possibile ruolo degli oppioidi endogeni, mentre la morfina stimola la secrezione di PRL. Tuttavia, la secrezione basale di PRL non è influenzata dagli antagonisti degli oppioidi. Un improvviso incremento della PRL si osserva entro un'ora dal parto nei soggetti normali e nelle donne in gravidanza, ma non nei pazienti con prolattinoma. Il meccanismo non è noto.

    IPERPROLATTINEMIA

    Manifestazioni cliniche


    L'eccesso di PRL ha molte cause e numerosi meccanismi: 1) produzione autonoma (adenomi ipofisari); 2) diminuzione di dopamina o dell'azione inibente dopaminergica (per es., da malattia ipotalamica o dall'uso di farmaci antidopaminergici); 3) stimoli che prevalgono sulla normale inibizione dopaminergica (per es., estrogeni, eventuale ipotiroidismo); 4) diminuita clearance della PRL (insufficienza renale).

    Cause di incremento della prolattina

    -Stati fisiologici
    -Gravidanza
    -Puerperio (periodo iniziale)
    -Stress
    -Sonno
    -Stimolazione dei capezzolo
    -ingestione di cibi

    Farmaci


    Antagonisti per i recettori dopaminergici, Fenotiazine, Butirrofenoni, Tioxanteni, Metoclopramicle, Suipiride, Respiradone, Farmaci depletori di dopamina, Metildopa, Reserpina, Ormoni Estrogeni, Antiandrogeni, Oppiacei Verapamil

    Malattie


    - Tumori ipofisari, Prolattinomi, Adenomi secementi GH e prolattina, Adenomi secernenti ACTH e prolattina (sindrome di Nelson e malattia di Cushing)
    -Adenomi cromofobi non funzionanti con compressione dei peduncolo
    -Malattie ipotalamiche e dei peduncolo ipofisario
    -Malattie granulomatose (soprattutto la sarcoidosi)
    -Craniofaringiomi e altri tumori
    -Radioterapia cranica
    -Sezione dei peduncolo Sella vuota
    -Anomalie vascolari compresi gli aneurismi Ipofisite linfocitaria
    -Carcinoma metastatico Ipotiroidismo primitivo
    -Insufficienza renale cronica
    - cirrosi
    -Traumi toracici (compresi interventi chirurgici, herpes zoster)
    -Convulsioni
    L'eccesso di PRL (iperprolattinemia) si associa a ipogonadismo e/o galattorrea e può rappresentare un sintomo importante di adenoma ipofisario o di malattia ipotalamica. Si riscontra iperprolattinemia nel 10-40% delle donne amenorroiche e circa il 30% dei casi di amenorrea e galattorrea è causato da adenomi ipofisari secernenti PRL. L'ipogonadismo associato a iperprolattinemia sembra dovuto a inibizione dell'LHRH ipotalamico, con conseguente diminuzione di LH e FSH. Questo ipogonadismo funzionale può essere considerato, in parte, come un meccanismo fisiologico auspicabile, dato che l'allattamento al seno provoca una diminuzione della fertilità e ritarda il ripristino delle mestruazioni. In genere, più è elevata la prolattinemia, più è probabile un deficit di estrogeni e, quindi, l'amenorrea. Un’ampia variabilità delle manifestazioni cliniche, nonostante livelli simili di iperprolattinemia, è probabilmente dovuta a una differente attività biologica di forme anomale di PRL prodotte dai tumori. L'iperprolattinernia nella donna può causare o alterazioni mestruali o infertilità, nonostante la presenza di cieli mestruali regolari, dovuta almeno in parte a un accorciamento della fase luteinica. L'eccesso di PRL nel maschio può determinare riduzione della libido, impotenza e infertilità. Secondo alcuni studi, l'8% degli uomini con impotenza e il 5% degli uomini con infertilità presentano iperprolattinemia. Con l'elevazione della PRL si riducono i livelli di FSH e di LH nell'uomo e il testosterone sierico è spesso basso.  La galattorrea (produzione di latte al di fuori del periodo post partum) è presente nel 30-90% delle donne iperprolattinemiche. Le variazioni di incidenza sono in parte dovute alla diversa accuratezza con cui viene ricercato il sintomo. Si può verificare galattorrea senza iperprolattinerma, soprattutto nelle puerpere. Per contro, la galattorrea è spesso un importante indizio di iperprolattinemia quando è associata ad amenorrea. In tale condizione è presente iperprolattinemia nel 75% delle pazienti. Nel maschio, l'iperprolattinernia è una causa rara di ginecomastia o galattorrea.  I livelli di PRL sono leggermente più alti nella donna (<20 µg/l) che nell'uomo (<15 µg/l). In gravidanza la concentrazione di PRL comincia a salire durante il secondo trimestre e raggiunge il picco al momento del parto; i valori massimi sono compresi tra 100 e 300 µg/l, in genere meno di 200 µg/l. Il test di gravidanza è indispensabile in tutte le pazienti con iperprolattinemia e amenorrea, come in caso di sola amenorrea. 1 livelli medi di PRL decrescono nel post partum, ma risalgono a ogni poppata. Nell'arco di molti mesi la prolattinemia basale e stimolata dalla suzione diminuisce. A 4-6 mesi dal parto i livelli basali di prolattina sono normali e non sono più stimolati dalla suzione, nonostante continui l'allattamento. 1 livelli di PRL salgono entro un'ora dall'assunzione di cibo e dopo un attacco epilettico.  Le pazienti iperprolattinemiche richiedono un'accurata anamnesi farmacologica. I farmaci che bloccano l'azione della dopamina (per es., fenotiazine, butirrofenoni, metoclopramide, respiridone) e i farmaci che esauriscono le scorte di dopamina (per es., metildopa e reserpina) provocano iperprolattinemia. L’abuso cronico di cocaina determina una modesta iperprolattinemia. I livelli di prolattina indotti da tali sostanze, sempre che non vi sia una insufficienza renale, sono generalmente inferiori ai 100 µg/l (con l'eccezione degna di nota del risperidone); tuttavia sono state anche segnalate concentrazioni superiori ai 275 µg/l. Anche se alte dosi di estrogeni provocano iperprolattinemia, i contraccettivi orali a basse dosi di estrogeni non hanno tale effetto. In caso di insufficienza renale avanzata è presente iperprolattinemia nel 70-90% delle donne e nel 25-60% degli uomini. Essa contribuisce allo sviluppo di ipogonadismo in alcuni pazienti con insufficienza renale. L'iperprolattinernia in questi casi può essere dovuta sia a diminuzione della clearance che ad aumentata secrezione. Non è stata ancora chiarita la causa dell'iperprolattinemia che si osserva in caso di cirrosi.   Un grave ipotiroidismo primitivo può determinare iperprolatfinernia di grado moderato, sia per aumento del TRH sia per diminuzione del tono doparninergico. Poiché un'ipotiroidismo primitivo può determinare anche un ingrandimento della sella turcica, simulando un adenorna ipofisario, in tutti i pazienti iperprolattinemici è necessario eseguire i test di funzionalità tiroidea. In casi rari un iposurrenalismo primitivo determina un'iperprolattinemia reversibile.  La prevalenza di iperprolattinernia (con valori di prolattina superiori ai 75 µg/l) tra 10000 soggetti adulti "normali" che lavoravano in uno stesso stabilimento in Giappone era dello 0,4%. Vennero identificate varie cause. Una volta esclusi gravidanza, post partum, cirrosi, farmaci, ipotirodismo, epilessia e insufficienza renale, si può attribuire l'iperprolattinernia a una malattia ipotalamica o ipofisaria. Molto raramente si riscontrano tumori secernenti PRL non ipofisari. Malattie ipotalamiche e del peduncolo ipofisario sono causa di iperprolattinemia moderata (in genere meno di 150 µg/l). 1 tumori ipotalamici sono associati a iperprolattinernia nel 20-50% dei casi.  Gli adenomi ipofisari secementi PRL (prolattinorni) sono stati classificati, in base alle loro dimensioni, in microadenomi  <10 mm) e in macroadenomi (> 10 mm). Anche adenomi ipofisari di grandi dimensioni, non funzionanti, possono causare lieve iperprolattinemia per compressione del peduncolo e conseguente ostacolo al passaggio della doparnina verso la ghiandola. Alcuni pazienti acromegalici (25-45%), alcuni pazienti con sindrome di Nelson e, raramente, pazienti con malattia di Cushing presentano livelli sierici elevati di PRL causati o dalla cosecrezione dell'ormone da parte del tumore o dalla compressione del peduncolo.
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