La prolattina 2
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I livelli di PRL dovrebbero essere valutati in tutti i soggetti con ipogonadismo, galattorrea o infertilità di natura indeterminata. Se la concentrazione di PRL in un prelievo occasionale è elevata, è giustificata un'ulteriore valutazione dopo che si sia stabilito che l'incremento osservato non è semplicemente un'elevazione minima normale (per es., meno di 30 µg/l) dovuta allo stress o all'assunzione di cibo. I livelli dovrebbero essere misurati a digiuno o più di un'ora dopo il pasto. Benché non vi sia un singolo test in grado di distinguere le varie cause di iperprolattinemia, livelli dì PRL superiori a 300 µg/l sono quasi sempre diagnostici di un prolattinoma; livelli sierici di PRL superiori a 150 µg/l in una donna non in gravidanza sono solitamente determinati da un adenorna ipofisario. La somministrazione di un agonista della dopamina, come la bromocriptina, riduce i livelli di prolattina indipendentemente dall'eziologia e quindi non è un test utile per la diagnosi differenziale. La maggior parte dei pazienti con prolattinoma mostra un minimo o nullo incremento della PRL in risposta al TRH, in confronto all'aumento del 200% o più dei soggetti normali e in confronto a una risposta intermedia (solitamente un raddoppio dei livelli sierici) nei pazienti con patologia ipotalamica e in quelli che assumono farmaci antidopaminergici. Sfortunatamente, la risposta al TRH è troppo variabile per essere di valore diagnostico nei singoli pazienti. Gli anticorpi antiprolattina possono determinare, in casi molto rari, livelli di PRL elevati (o bassi) nei metodi di dosaggio radioimmunometrici, ma non in quelli immunoradiometrici; la presenza di cicli mestruali normali in una donna con livelli sierici di PRL superiori a 100 ng/dl suggerisce questo fenomeno.
Nei pazienti con iperprolattinernia inspiegata deve essere effettuata una risonanza magnetica (RM) della regione ipotalamo-ipofisaria. I macroadenomi ipofisari e la maggior parte dei microadenomi sono visualizzati facilmente con la RM, soprattutto dopo somministrazione di gadolinio. Qualsiasi massa che impedisca il flusso di dopamina dall'ipotalamo all'ipofisi può detenninare iperprolattinemia, fenomeno definito "iperprolattinemia da deafferentazione". La RM è essenziale per distinguere lesioni intrasellari, come i microprolattinomi e gli adenomi ipofisari non funzionanti di dimensioni maggiori, da lesioni sovrasellari come i craniofaringiomi, i germinomi e i meningiomi. Quando non si evidenziano alterazioni radiologiche, la patologia si definisce iperprolattinemia idiopatica, benché possa essere presente un microprolattinoma.
I microprolattinomi non causano ipopituitarismo (eccetto l'ipogonadismo). Nel caso di una piccola lesione ipofisaria associata a ipopituitarismo e iperprolattinemia si dovrà sospettare una sarcoidosi o altre lesioni del peduncolo piuttosto che un microprolattinoma. Se si sospetta la presenza di macroprolattinomi o lesioni ipotalamiche, è necessario valutare il campo visivo e la funzionalità ipofisaria.
Prolattinomi I prolattinomi sono gli adenomi ipofisari funzionanti più comuni. Nel 6-24% di esami autoptici non selezionati si evidenziano piccoli microadenomi insospettati e nel 40% è possibile dimostrare, mediante metodiche immunoistochimiche, la presenza di PRL; tuttavia, la percentuale di microadenomi realmente secernenti prolattina è sconosciuta. Circa il 70% dei macroadenomi, considerati precedentemente non funzionanti, sono in effetti prolattinomi. Rari sono i carcinomi ipofisari secernenti PRL.
Le dimensioni di un prolattinoma sono correlate alla sua secrezione ormonale; in generale, maggiori sono le dimensioni del tumore, più elevati sono i livelli di PRL. I tumori ipofisari di maggiori dimensioni associati a un modesto incremento dei livelli di PRL (da 50 a 100 µg/l) non sono veri prolattinomi e differiscono nel loro comportamento biologico. I microprolattinomi determinano solo iperprolattinemia e ipogonadismo, mentre i macroprolattinomi possono influenzare altri ormoni ipofisari e determinare cefalea, alterazioni del campo visivo e altri effetti di lesioni occupanti spazio.
La fisiopatologia dello sviluppo dei prolattinomi non è ben chiara. Gli oncogeni noti non svolgono un ruolo importante nella maggior parte dei prolattinomi. Tuttavia, una mutazione del gene ras potrebbe essere implicata in rari prolattinomi altamente invasivi e nei carcinomi ipofisari metastatici.
QUADRO CLINICO I microprolattinomi sono più comuni dei macroprolattinomi e il 90% dei soggetti con microprolattinorna è di sesso femminile. Viceversa, il 60% dei pazienti con macroprolattinoma è di sesso maschile. In presenza di irregolarità mestruali, amenorrea e galattorrea, la diagnosi può essere posta più precocemente e questo spiega, probabilmente, la prevalenza di microadenomi nella donna. Disfunzioni sessuali si verificano nella maggior parte degli uomini con prolattinoma, ma rappresentano il primo sintomo solo nel 15% dei casi. Anche se probabilmente un ritardo nella diagnosi spiega la presenza nell'uomo di tumori di maggiori dimensioni, non si può escludere la possibilità di una maggiore aggressività del tumore nel maschio.
Gli estrogeni promuovono la crescita delle cellule lattotrope ma non è stato stabilito un ruolo eziologico dei contraccettivi orali nella patogenesi dei prolattinomi. Molte donne con prolattinoma sviluppano come primo sintomo galattorrea mentre assumono contraccettivi orali o presentano amenorrea quando interrompono il farmaco. Alcune di queste donne possono aver assunto contraccettivi per curare irregolarità mestruali, a loro volta conseguenza di un prolattinoma. Anche se l'amenorrea è rara dopo interruzione dei contraccettivi orali (circa il 2%), quasi un terzo delle pazienti che presentano questa condizione ha un prolattinoma. La presenza di galattorrea in una donna che assume contraccettivi orali richiede il dosaggio della prolattinemia. Circa il 5-7% delle pazienti con prolattinoma non ha mai avuto le mestruazioni (amenorrea primitiva). I prolattinomi possono ingrandirsi durante la gravidanza e il 15% dei prolattinomi viene diagnosticato nel periodo post partum.
Speciale considerazione richiedono le donne con prolattinoma che desiderano intraprendere una gravidanza. Nel 95-98% dei prolattinomi trattati si verificano gravidanze senza complicanze; nei casi rimanenti si possono avere cefalee e disturbi visivi, dovuti all'aumento di dimensioni del tumore, che raramente richiedono una terapia. In circa il 5% dei casi si verifica un aumento di dimensioni del tumore asintomatico, come accertato da indagini radiografiche. Con i macroprolattinomi sono più comuni le complicanze legate all'aumento dimensionale del tumore in gravidanza, rilevabili nel 15% dei casi a seconda delle casistiche, sebbene la terapia preventiva con bromocriptina possa far diminuire questo rischio.
Nelle pazienti con prolattinoma l'effetto della gravidanza sulla secrezione di PRL è variabile. Un ulteriore incremento della PRL durante la gravidanza può non verificarsi, anche quando il tumore aumenta di dimensioni. Raramente, negli uomini, i macroprolattinomi possono accrescersi in corso di terapia sostitutiva con testosterone, presumibilmente come conseguenza della conversione extraghiandolare del testosterone in estrogeni. Per quanto riguarda l'uso dei contraccettivi orali da parte di donne con microprolattinomi, è improbabile che tali composti possano indurre un significativo accrescimento del tumore secernente PRL o dei livelli dell'ormone.
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Indagini di laboratorio
e strumentali.
TERAPIA
La storia naturale delle iperprolattinemie non trattate non è stata ancora completamente chiarita. Anche se i macroadenomi iniziano come microadenomi, la maggior parte dei microadenomi non si trasforma in macroadenomi. Generalmente il 90-95% dei microprolattinomi non trattati rimane stabile oppure si verifica una diminuzione della concentrazione di PRL valutata dopo 7 anni di follow-up. In un terzo dei pazienti con iperprolattinemia idiopatica (che potrebbero essere portatori di microprolattinomi), seguiti per 5 anni senza terapia, la prolattinemia ritorna a valori normali. Se la prolattinemia basale è meno di 40 µg/l, questa percentuale sale a due terzi. A tale proposito, in 30 pazienti (con livelli di PRL compresi tra 30 e 260 µg/l) seguiti per 5,2 anni, l'ormone era aumentato del 50% in un quinto di essi, mentre in un altro quinto si evidenziava alla tomografia computerizzata (TC) un allargamento della sella. I livelli di PRL si riducono di oltre il 50% in un terzo dei pazienti e ritornano nella norma in un quinto. Il reperto di anomalie radiologiche si normalizza in un sesto dei pazienti.
Quindi, non tutti i pazienti con microprolattinoma necessitano di terapia. Le donne con un microprolattinoma devono essere sottoposte a terapia quando desiderino intraprendere una gravidanza o presentino amenorrea (a causa del rischio di osteoporosi), acne o irsutismo, riduzione della libido o una fastidiosa galattorrea. Gli uomini con microprolattinoma dovrebbero essere trattati se presentano ipogonadismo (a causa del rischio di osteoporosi), ridotta potenza sessuale, diminuzione della libido o infertilità. I pazienti con macroprolattinoma necessitano di una terapia per prevenire o far regredire l'effetto-massa del tumore.
Il trattamento di scelta è la terapia medica. I farmaci dopamino-agonisti abbassano le concentrazioni di PRL virtualmente in tutti i pazienti con iperprolattinernia. La bromocriptina, un derivato dell'ergot con azione dopamino-agonista, è il solo prodotto efficace nel ridurre i livelli di PRL autorizzato per questo utilizzo negli Stati Uniti. La bromocriptina deve essere somministrata 2 volte al giorno a stomaco pieno per prevenire i disturbi gastrointestinali; in alcuni pazienti i livelli di PRL si normalizzano con un'unica somministrazione quotidiana. La terapia deve essere iniziata con basse dosi, da 0,625 a 1,25 mg, accompagnate da un piccolo spuntino al momento di coricarsi per ridurre al minimo effetti collaterali come nausea, vomito, astenia, sensazione di ostruzione nasale e ipotensione ortostatica. Il dosaggio si incrementa gradualmente fino ad arrivare in media a 2,5 mg 2 volte al giorno. In alcuni pazienti con microadenoma si ottiene il controllo della prolattina con 2,5 mg di bromocriptina assunti dal paziente prima di coricarsi, mentre possono essere necessari fino a 15 mg/die per i macroprolattinomi. Il successo del trattamento dovrebbe essere monitorato valutando le manifestazioni cliniche, i livelli sierici di PRL e le dimensioni del tumore mediante RM..
La bromocriptina è il farmaco di scelta nei pazienti con microprolattinoma che presentano una delle indicazioni al trattamento discusse sopra. Le concentrazioni di PRI- ritornano a livelli normali in quasi tutti i pazienti che tollerano il farmaco, solitamente entro i giorni necessari per ottenere un pieno dosaggio terapeutico. I cicli mestruali solitamente ricompaiono entro 2 mesi, ma possono ritardare di oltre un anno. Poiché si può instaurare una gravidanza anche senza la comparsa delle mestruazioni, si raccomanda l'uso di contraccettivi meccanici fino al raggiungimento di cieli mestruali regolari. In questo modo, la bromocriptina può essere sospesa fin dal primo ritardo mestruale, qualora si sia verificata una gravidanza. Negli Stati Uniti l'utilizzo della bromocriptina in gravidanza non è approvato, ma il suo uso durante la gestazione non è associato a un aumento del rischio di anomalie congenite o di malformazioni fetali. Gli effetti della bromocriptina sono solitamente transitori, ma in un sesto dei pazienti con microprolattinoma persistono concentrazioni di prolattina normali dopo la sospensione del farmaco.
Nei pazienti con macroprolattinoma la bromocriptina solitamente abbassa ilivelli sierici di PRI- e riduce le dimensioni del tumore, sebbene i due effetti possano essere incompleti. Nell'uomo le concentrazioni di testosterone solitamente iniziano ad aumentare dopo 3 mesi di terapia, ma possono rimanere inferiori ai livelli normaliAn alcuni pazienti si normalizza la conta spermatica. In circa il 90% delle donne in età premenopausale si ottiene il ripristino dei cicli mestruali.
La riduzione volumetrica del tumore è più rapida nei primi 3 mesi di terapia. Entro 3 mesi il 40% dei tumori va incontro a una riduzione delle dimensioni superiore al 50%. Nel 90% dei pazienti trattati per un anno si osserva una riduzione delle dimensioni del tumore maggiore del 50%. La maggior parte dei tumori si riduce di dimensioni in misura maggiore o minore, ma l'aspetto più importante,è che nel 90% dei pazienti le alterazioni del campo visivo regrediscono. Se i difetti del campo visivo non si risolvono entro un breve periodo (da 1 a 3 mesi), si deve procedere a un intervento chirurgico. 1 livelli di PRL si riducono al 20% dei livelli basali in più del 90% dei pazienti e si normalizzano in circa un terzo. Il dosaggio della bromocriptina può spesso essere ridotto dopo due anni o più di terapia, ma raramente il farmaco può essere sospeso. Nei pazienti in cui, nonostante una parziale risposta alla bromocriptina, persista un'iperprolattinemia sintomatica, può essere appropriata una terapia radiante o chirurgica.
Le donne con macroprolattinoma in gravidanza dovrebbero essere sottoposte a frequenti valutazioni del campo visivo per monitorare la crescita del tumore.
I pazienti con masse sellari di grandi dimensioni non riconducibili a prolattinomi (non secernenti PRL), che causano iperprolattinemia da compressione sul peduncolo, sono talora trattati in modo erroneo con bromocriptina. Benché in tali casi i livelli di prolattina ritornino nella norma, non vi è alcun effetto sulle dimensioni del tumore. Questi pazienti dovrebbero essere sottoposti a intervento chirurgico qualora sia necessario ottenere una riduzione della massa tumorale o effettuare una diagnosi istologica.
Mentre il trattamento medico è appropriato per la maggior parte dei prolattinomi, il trattamento chirurgico, solitamente per via trarisferioidale, è indicato in alcune situazioni, come nelle donne con microprolattinoma che desiderino una gravidanza o non tollerino la bromocriptina. In seguito alla resezione del microprolattinoma, i livelli sierici di PRI- ritornano nella norma nell'80-90% dei pazienti, solitamente entro 24 ore. Tuttavia, le percentuali di recidiva possono raggiungereil 40% entro 6 anni.
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