• cfr i links correlati al tema: Prevenzione della malattia cardiovascolare Il diabete 1 e rischio_cardiometabolico La prevenzione del rischio cardiovascolare Il paziente con rischio cardiovascolare, calcolo del rischio Il paziente a rischio cardiometabolico Il paziente con ritenzione di liquidi, edematoso, perchè? La prevenzione del rischio cardiovascolare, la cura con le statine ed i fibrati La cura dell'infarto miocardico Le carte del rischio cardiovascolare Nota 13: i farmaci prescrivibili a carico del SSN nelle dislipidemie La prevenzione del rischio cardiovascolare:la placca ateromasica e la stenosi delle coronarie Tra i fattori di rischio più importanti per malattia cardiovascolare vi sono il diabete mellito, l’ipertensione arteriosa, l’ipercolesterolemia, il fumo e l’obesità addominale E’ importante riconoscere precocemente la presenza di questi fattori, che spesso si associano tra loro Il controllo dei fattori di rischio cardiovascolare ha un impatto positivo sugli eventi se tale controllo è adeguato E’ importante conoscere ed utilizzare anche i nuovi marker per la valutazione dell’aterosclerosi, tra cui spicca la PCR ad alta sensibilità   I consecutivi stadi evolutivi dell’aterosclerosi comprendono la formazione e l’accrescimento della placca aterosclerotica e la successiva destabilizzazione predisponente alla sua rottura ed alla successiva trombosi intravascolare. Il processo infiammatorio che porta allo sviluppo dell’aterosclerosi riconosce infatti diversi fattori di rischio, distinti in ambientali e genetici. Tra questi i fattori di rischio trattabili o modificabili (quali ad es. il fumo, la dislipidemia, l’ipertensione ed il diabete) rappresentano il cardine dell’intervento medico, sia farmacologico che non farmacologico. Tra i fattori di rischio più importanti per malattie cardiovascolari vi è sicuramente l’ipertensione arteriosa. E’ ormai infatti ben nota la correlazione lineare tra mortalità cardiovascolare ed incremento della pressione. Ad esempio per ogni incremento di 20 mmHg di pressione sistolica o di 10 mmHg di pressione diastolica il rischio di mortalità cardiovascolare raddoppia. Anche piccoli aumenti della pressione incrementano il rischio: ad esempio incrementi di 2 mmHg della pressione aumentano il rischio di mortalità coronarica del 7% e del 10% di ictus. Il trattamento dell’ipertensione arteriosa riduce le complicanze cardiovascolari. I risultati combinati di 17 trial randomizzati, trattamento attivo contro placebo, della durata media di 3-5 anni, hanno dimostrato una riduzione della pressione arteriosa di circa 10-12 mmHg per la sistolica e di 5-6 mmHg per la diastolica nel braccio a trattamento attivo. Tali effetti hanno determinato benefici significativi nei confronti di tutti gli end-point maggiori, ma più evidenti in termini di riduzione di scompenso cardiaco e di ictus. Una recentissima meta-analisi di grandi trial farmacologici dimostra come sia importante ridurre la pressione, indipendentemente dal farmaco usato. Infatti non si sono osservate differenze tra le varie classi di farmaci antiipertensivi in termini di prevenzione degli eventi, soprattutto per quanto riguarda l’effetto sulla malattia coronarica. Riduzioni anche piccole di pressione diastolica nella popolazione generale potrebbe avere un grande impatto in termini di riduzione di ictus e di eventi coronarici. Dati dal Framingham Heart Study, studio di coorte longitudinale e dal National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES II), sono stati usati per valutare l’impatto di una strategia di popolazione mirante a ridurre la pressione diastolica in media di 2 mmHg. Tale riduzione si è dimostrata associata ad una riduzione del 6% nel rischio di eventi coronarici e del 15% di ictus e TIA. Anche la cosiddetta pressione normale-alta è importante, in quanto associata ad aumentato rischio cardiovascolare. L’associazione tra pressione basale ed incidenza di eventi cardiovascolari nel follow-up è stata studiata  in 6.859 partecipanti al Framingham Heart Study inizialmente esenti da ipertensione e malattie cardiovascolari. L’incidenza cumulativa a 10 anni in soggetti di 35-64 anni con pressione normale-alta al basale (pressione sistolica: 130-139 mm Hg; pressione diastolica: 85-89 mm Hg) era del 4% nelle donne e del 8% negli uomini. Negli anziani di 65-90 anni, l’incidenza di eventi cardiovascolari era del 18% nelle donne e del 25% negli uomini. Rispetto ai soggetti con pressione ottimale, i soggetti con pressione normale-alta avevano un rischio relativo di 2,5 nelle donne e di 1,6 negli uomini.   Valutare la pressione arteriosa ad ogni visita Consigliare sempre il cambiamento dello stile di vita Obiettivo del trattamento: portare i pazienti a target: <140/90 mmHg; <130/80 mmHg in pazienti diabetici e a rischio cardiovascolare elevato o molto elevato o in presenza di condizioni cliniche associate (ictus, infarto miocardico, danno renale e proteinuria) La combinazione di più farmaci è in genere necessaria per ottenere risultati ottimali sui valori tensivi Tenere conto della necessità di favorire l’aderenza del paziente alla terapia	.
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E’ importante una prevenzione precoce della malattia aterotrombotica che si attua attraverso il controllo dei principali fattori di rischio.

Fattori di rischio cardiovascolare.

Fattori di Rischio Cardiovascolari non modificabili

·         Età

·         Sesso

·         Storia familiare di coronaropatia o altra malattia aterosclerotica precoce (maschi<55 aa, femmine<65 aa)

·         Anamnesi positiva per coronaropatia o altra malattia aterosclerotica

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Stili di Vita

·        Dieta Ipercalorica o

·       Evitare i grassi saturi e Colesterolo.  La dieta, infatti, deve tendere alla riduzione dell’introito di cibi ricchi di colesterolo LDL:  grassi saturi (<7% delle calorie totali), Colesterolo dietetico (<200 mg/die); inoltre esistono delle opzioni terapeutiche per abbassare la colesterolemia LDL, come stanoli e steroli vegetali (2 g/die), introito di fibre viscose solubili (10-25 g/die), calo ponderale (7-10% in un anno) ed aumentata attività fisica (30 min/die per 5 giorni/settimana).

·        Ulteriori fattori dietetici sono rappresentati da una dieta ricca di acidi grassi polinsaturi (acido linolenico n-6 e n-3) N-3 (omega 3) acidi grassi polinsaturi, Vitamine, Antiossidanti, Alcool in piccole quantità come per esempio il vino rosso, elementi oligominerali (sodio, potassio, calcio)

·         Evitare il fumo; infatti Il fattore di rischio fumo è responsabile della maggioranza degli infarti che colpiscono prima dei cinquanta anni.

·         Si è calcolato che la presenza del fumo tra i fattori di rischio di aterosclerosi anticipa di dieci anni il verificarsi del primo evento cardiovascolare.

·         Evitare il consumo eccessivo di alcool

·         Evitare la sedentarietà

Fattori di Rischio Cardiovascolare modificabili

• Ipertensione Arteriosa

• Elevato LDL-Colesterolo . Vi è poi un altro importante fattore di rischio per malattie cardiovascolari: il colesterolo. Sul piano epidemiologico, la correlazione tra aumento dei livelli del colesterolo plasmatico ed aumento della probabilità di eventi coronarici è chiara e definita. La maggior parte degli studi condotti, infatti, mostra come al crescere della colesterolemia totale si associ un progressivo aumento del rischio di tali malattie. Come per la pressione, la relazione appare priva di un livello “soglia”; non esiste, infatti, alcun valore della colesterolemia al di sotto del quale la correlazione con il rischio di eventi coronarici venga meno. La correlazione, quindi, è “continua e crescente”: una situazione che implica una riduzione del rischio coronarico conseguente ad una riduzione della colesterolemia, qualunque sia il valore di partenza della stessa.

• Ridotto HDL-Colesterolo . Analizzata con maggiore dettaglio, come è noto la correlazione tra colesterolo ed eventi coronarici può essere scomposta in una componente negativa, correlata al valore del colesterolo aterogeno LDL, e in una componente viceversa protettiva, correlata al valore del colesterolo antiaterogeno HDL. Questa diapositiva, tratta da osservazioni condotte nello studio Framingham, mostra come all’aumentare del valore del colesterolo HDL si associ una progressiva diminuzione del rischio coronarico. Tale diminuzione si osserva per qualunque valore di colesterolo LDL, che la contrario correla direttamente con il rischio di malattia. E’ quindi necessario tener conto contemporaneamente di questi due parametri per definire con precisione il rischio lipidico di malattia coronarica. Le HDL sono altamente correlate con i livelli di LDL e con il rischio cardiovascolare. Studi epidemiologici hanno dimostrato una stretta correlazione tra livelli di colesterolemia HDL e rischio di eventi cardiovascolari, indipendente dai livelli di colesterolemia LDL. Nello studio PROCAM, a parità di livelli di colesterolemia LDL, l’incidenza di infarto miocardico a 10 anni era maggiore nei soggetti con livelli più bassi di colesterolemia HDL. Numerosi studi hanno dimostrato il beneficio della riduzione colesterolo LDL<100 mg/dl e, nei casi a rischio molto elevato <70 mg/dl. Queste sono le indicazioni delle moderne Linee Guida, specie per il paziente con eventi cardiovascolari maggiori e per il diabetico con complicanze d’organo.

• Elevati Trigliceridi. Per prevenire efficacemente gli eventi cardiovascolari non è sufficiente agire sulle LDL. Nella patogenesi dell’aterosclerosi anche le HDL giocano infatti un ruolo fondamentale, a diversi livelli. Molteplici effetti ateroprotettivi sono stati attribuiti e dimostrati nei confronti delle HDL nell’arco degli ultimi vent’anni, alcuni dei quali sinergici tra loro.

• Tra i più importanti: 1) il ruolo centrale delle HDL nel processo di trasporto inverso del colesterolo dalle cellule periferiche (ad es. macrofagi nella placca aterosclerotica) al fegato; 2) la capacità delle HDL di proteggere contro lo stress ossidativo, che comprende non solo la protezione delle LDL dalle modificazioni ossidative, ma la protezione contro i danni cellulari provocati dalle LDL ossidate stesse; 3) gli effetti antinfiammatori delle HDL sui monociti e più in generale sulla componente cellulare della parete vasale; 4) la capacità delle HDL di influenzare positivamente la vasodilatazione arteriosa tramite la loro azione di prolungamento sull’emivita plasmatica della prostaciclina; 5) la capacità delle HDL di ridurre l’aggregazione piastrinica; 6) la capacità delle HDL di ridurre la produzione di molecole di adesione da parte dell’endotelio (VCAM-1, ICAM-1, selectina-E) e diminuire il reclutamento di cellule infiammatorie all’interno della parete arteriosa.  Foto foto foto

• Iperglicemia/Diabete.  L’aterosclerosi accelerata che caratterizza il diabete mellito inizia anni prima del riscontro di una iperglicemia Più del 50% dei soggetti con nuova diagnosi di diabete mellito hanno già una cardiopatia ischemica. Il rischio di eventi cardiaci avversi è da 2 a 4 volte superiore nei diabetici rispetto ai non-diabetici. Il diabete mellito è un altro importante fattore di rischio cardiovascolare. Il diabete è una delle più importanti cause di morte, ma anche di complicanze, quali la nefropatia e la retinopatia. E’ da sottolineare che le alterazioni vascolari nel diabetico iniziano a svilupparsi già prima dell’insorgenza o della diagnosi vera e propria della malattia. L’aterosclerosi spiega almeno il 70% dei decessi nel diabete mellito (45% per cardiopatia ischemica, 15% per altra malattia cardiovascolare, 10% per ictus). Oggi si riconosce che tutti i pazienti con malattia vascolare aterosclerotica dovrebbero essere sottoposti a screening per la eventuale presenza di diabete mellito. In caso di dubbio diagnostico bisogna procedere alla prova da carico orale con glucosio, mentre il dosaggio dell’emoglobina glicosilata non è di alcuna utilità a fini diagnostici, ma è necessaria per valutare lo stato di compenso metabolico nel paziente con diabete mellito. Tutti i pazienti con malattia vascolare aterosclerotica dovrebbero essere sottoposti a screening per la eventuale presenza di diabete mellito. In caso di dubbio diagnostico procedere alla prova da carico orale con glucosio. Il controllo dell’emoglobina glicosilata non è utile ai fini diagnostici, ma è necessario per valutare lo stato di compenso metabolico nel paziente con diabete mellito: il target è mantenerla al di sotto del 7%.

• Obesità. Il tessuto adiposo produce una vasta gamma di ormoni e citochine coinvolte nel metabolismo del glucosio (ad es. adiponectina, resistina), nel metabolismo lipidico (es. proteina di trasferimento del colesterolo estere, CETP), infiammazione (per esempio TNF-a, IL-6), coagulazione (PAI -1), nella pressione sanguigna (ad es. angiotensinogeno, l'angiotensina II), e nel comportamento alimentare (leptina) influenzando quindi il metabolismo e la funzione di molti organi e tessuti tra cui i muscoli, il fegato, i vasi, e il cervello. La sintesi dell’adiponectina è ridotta in soggetti obesi, resistenti all'insulina, con sindrome metabolica, e con diabete di tipo 2.

·         Fattori Trombogenici

Fattori di rischio emergenti.

·         Secondo recenti stime nel mondo la mortalità per conseguenze dell’ipertensione ammonta a 7,6 milioni di persone, a conferma dell’enorme impatto epidemiologico di questo fattore di rischio cardiovascolare. Sono qui riportati alcuni tra i cosiddetti fattori di rischio emergenti. Alcuni di essi sono più studiati e di maggior peso, altri invece sono ancora oggetti di studio. Per alcuni di essi non è stata dimostrata l’efficacia della loro riduzione determinata dalla terapia, per altri ancora mancano i valori di riferimento e non sono stati definiti i valori target.

·         Lipoproteina (a) o Lp (a). L’esatto ruolo fisiologico della LP (a) non è ancora chiaro: ha probabilmente una funzione protettiva nei confronti di stress ossidativi di varia natura; in superficie è composta  dall’apolipoproteina B-100 (Apo-B100) e fungerebbe da scavenger di LDL ossidate. In un contesto di stress ossidativo cronico, un elevato livello circolante di LP (a), con il suo contenuto di lipidi ossidati, diviene pro-aterogeno . Bassi livelli ematici (geneticamente determinati) di LP (a) sono stati osservati negli ultracentenari (relazione con la longevità?). Elevati livelli (geneticamente determinati) di LP (a) si associano ad un aumentato rischio di eventi cardiovascolari. In uno studio condotto negli USA su un’ampia popolazione di circa 6.000 soggetti anziani (>65 aa), apparentemente sani, è risultato che elevati valori di LP-a costituiscono un predittore indipendente di rischio di eventi cardio e cerebrovascolari nei soggetti di sesso maschile. E’ ancora oggetto di investigazione l’utilità dell’impiego della LP-a come esame di screening per stimare il rischio cardiovascolare della popolazione anziana maschile. La figura mostra proprio le curve di sopravvivenza di Kaplan-Meier negli uomini, in base a quintili di livelli di lipoproteina-a.

·     Omocisteina. L’omocisteina è un derivato intermedio della via metabolica della metionina. Quest’ultimo è un aminoacido essenziale che, nel momento in cui è attivato ad S-adenosil-metionina, cede dei gruppi metili ad una serie di riceventi - tra cui la creatina, gli ormoni steroidei, le basi puriniche di DNA ed RNA - venendo trasformato in omocisteina. L’omocisteina può essere, a sua volta, trans-sulfurata irreversibilmente in cistationina e quindi in cisteina, oppure, in carenza di metionina assunta con la dieta, rimetilata a metionina.
Una serie di enzimi e di cofattori regolano queste vie metaboliche. Per il processo di  trans-sulfurazione, l’enzima fondamentale è la cistationina ß-sintetasi (CBS), che necessita del cofattore piridossal-fosfato (PLP) o vitamina B6, mentre un numero maggiore di enzimi - e di cofattori - svolge un ruolo fondamentale nella rimetilazione della omocisteina. Il donatore di metile è, in questo caso, il 5-metiltetraidrofolato (MTHF), a sua volta rigenerato dalla metilene tetraidrofolato reduttasi (MTHFR), e la reazione è catalizzata dalla metionina sintetasi (MS) che necessita, come cofattore, della transcobalamina (vitamina B12 metilata). Poiché la metionina sintetasi viene inattivata durante la reazione, è necessario l’intervento della metionina sintetasi reduttasi, riboflavinadipendente, per rigenerare metionina sintetasi attiva. Una via alternativa di rimetilazione interessa la betaina, come donatore di metili, e l’enzima betaina-omocisteina metiltransferasi (BHMT). Si pensa che la trans-sulfurazione della omocisteina e la sua rimetilazione betaina-dipendente avvengano esclusivamente nel fegato, e che la via della rimetilazione- folato e vitamina B12 dipendente sia l’unica trasformazione metabolica della omocisteina operante nei distretti cellulari periferici. Nel momento in cui si ha la saturazione delle vie metaboliche, l’omocisteina intracellulare in eccesso viene esportata nella circolazione, dove si lega alle proteine plasmatiche o viene eliminata, principalmente dal rene. In uno studio prospettico di coorte è stata indagata l’associazione fra omocisteina e mortalità: livelli di omocisteina >9 µmol/L correlano con un aumentato rischio di morte sia per cause cardiovascolari che non cardiovascolari, negli uomini e nelle donne: pertanto l’omocisteina è un predittore aspecifico di mortalità. In due ampi studi prospettici, inoltre, la somministrazione di B12, B6, acido folico in soggetti con iperomocisteinemia non ha ridotto l’incidenza di eventi cardiovascolari (in particolare coronarici).

·         PCR. La PCR è un marcatore di infiammazione. La definizione del ruolo fisiopatologico della PCR ha consentito al clinico di migliorare la gestione del paziente a rischio cardiovascolare. Infatti, valori elevati di hs-PCR (≥2 mg/L) correlano positivamente con un aumento del rischio cardiovascolare; inserendo questo parametro all’interno dell’algoritmo di Framingham se ne migliora il valore prognostico; recentemente si è dimostrato chiaramente che l’infiammazione a livello arterioso rappresenta un elemento chiave del processo aterosclerotico. Nell’ultimo trentennio sono stati chiariti, a livello molecolare e biologico, gli eventi comportanti la formazione delle lesioni e la progressione verso l’esito clinico. La PCR è un marker fortemente predittivo di eventi cardiovascolari. La PCR e il colesterolo LDL sono marker complementari per l’identificazione dei soggetti a rischio cardiovascolare. L’aggiunta di PCR all’algoritmo di Framingham ne migliora il valore prognostico. La PCR aggiunge informazioni prognostiche ai livelli di rischio definiti dall’algoritmo di Framingham. La PCR è stata studiata per la ricerca di eventuali associazioni con lo sviluppo di coronaropatia. In questa analisi eseguita nel “Women's Health Study”, sia lo score di Framingham che il livello di PCR sono risultati predittori indipendenti dal rischio coronarico. I livelli elevati di PCR erano predittori dello sviluppo di coronaropatia in tutte le categorie di rischio globale. Le partecipanti al Women's Health Study sono una popolazione a rischio molto basso di coronaropatia (pari al 2% nei 10 anni di follow up). L’associazione di alti livelli di PCR ed alti livelli di LDL conferisce il rischio peggiore. Pertanto, la determinazione della PCR dovrebbe essere utilizzata prevalentemente nei soggetti a rischio intermedio, come l’American Heart Association e i Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie hanno raccomandato nelle loro linee-guida pubblicate nel 2003. Recenti evidenze di uno studio epidemiologico italiano confermano l’importanza della PCR come marker infiammazione sistemica ed aterosclerosi, soprattutto quando associato all’obesità. Nello studio InChianti, che ha arruolato 1.044 anziani di età ≥65 anni elevati valori di PCR-hs (>3 mg/L) sono stati riscontrati più frequentemente nei soggetti con sindrome metabolica (55 vs. 41% dei soggetti senza sindrome metabolica). Sembra cioè che in individui anziani la sindrome metabolica si associ ad un’infiammazione sistemica di grado lieve; è interessante notare come tra i vari componenti della sindrome metabolica il determinante più importante di infiammazione sistemica sia un’aumentata circonferenza addominale, cioè il grasso l’obesità viscerale.

·         In particolare è emerso con chiarezza il ruolo chiave svolto, in tutta l’evoluzione del processo, dalla PCR coinvolta a partire dalle fasi iniziali dell’aterosclerosi dove sostiene una disfunzione endoteliale per arrivare all’evento clinico acuto (rottura della placca e formazione del trombo).

·         Infezioni

·         Inquinamento ambientale

·         Sindrome Metabolica. La presenza di sindrome metabolica ha un valore predittivo sulla mortalità cardiovascolare. L’elevata circonferenza addominale, >94 cm negli uomini, >80 cm nelle donne (in Europa), ed almeno due tra i seguenti fattori:

·         á Trigliceridi  ≥ 150 mg/dL ^‡

·         â colesterolo HDL ^‡          

·         Uomini < 40 mg/dL

·         Donne < 50 mg/dL

·         á Pressione arteriosa ≥ 130 / ≥85 mm Hg ^‡

·         á FPG ≥ 100 mg/dL, o diabete

·         Microalbuminuria

·         Fibrinogeno . Il fibrinogeno è un riconosciuto fattore indipendente di aumentato rischio di eventi cardiovascolari. Una meta-analisi, comprendente 31 studi, su fibrinogeno ed eventi cardiovascolari non ha consentito di individuare livelli target di fibrinogeno oltre i quali avviare l’intervento terapeutico. Rimane poi aperto il dibattito relativo al tipo di intervento terapeutico da attuare.

·         Polimorfismi genetici

Sommazione ed elevazione del rischio.

Come dimostrato dallo studio InterHeart l’associazione tra più fattori di rischio aumenta in maniera considerevole il rischio di infarto miocardico (Odds Ratio=13.01; IC 99%:10.69–15.83) rispetto a coloro che non sono esposti e spiega insieme il 53% del rischio attribuibile di popolazione (PAR) per infarto. L’aggiunta dell’obesità addominale (i due terzili superiori vs. il terzile inferiore) o dei fattori psicosociali (PS) incrementava ulteriormente il PAR). Se s’incorporavano tutti i nove fattori di rischio indipendenti (fumo, storia di diabete o ipertensione, obesità addominale, fattori psicosociali, consumo saltuario di frutta e verdura, assenza di consumo di alcol, mancanza di esercizio fisico regolare ed iperlipidemia) si spiegava pressoché completamente il rischio d’infarto miocardico nella popolazione osservata. In questo studio sembrerebbe dunque che il rischio raddoppia per ogni nuovo fattore di rischio aggiuntivo a partire dai primi tre (fumo, ipertensione, diabete); tuttavia i 5 fattori di rischio principali (fumo, iperlipidemia, ipertensione, diabete e obesità, o meglio adiposità addominale), presenti nella maggior parte degli individui, spiegavano oltre l’80% del rischio di popolazione

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