Anche le articolazioni risentono del processo ed il movimento si fa difficile ed impacciato. A carico della cute che ricopre le articolazioni possono verificarsi delle ulcerazioni che tendono ad infettarsi e che guariscono con difficoltà. A carico del tubo digerente si osserva una degenerazione ed atrofia delle cellule muscolari lisce con evidenti processi fibrotici, dapprima a livello della sottomucosa e poi alle tonache muscolari. Il tratto più colpito è l’esofago nel 90% dei soggetti con S.S.P. Le alterazioni interessano i 2/3 dell’esofago che appare rigido, senza peristalsi, dilatato, ed il paziente lamenta disfagia, cioè difficoltà a deglutire gli alimenti, dapprima quelli solidi e poi anche quelli liquidi, con quadri di iponutrizione; quindi seguono l’interessamento del digiuno-ileo con malassorbimento ed il colon con stipsi gravissima; a questi quadri si può associare la sindrome dell’ansa stagnante, con sovraccrescita batterica ed intestino tenue ipocinetico. L’interessamento del polmone è presente nel 70-80% dei casi: fibrosi interstiziale polmonare, con grossi tralci fibrosi, polmone a favo, bronchiectasie, atelettasie, enfisema, ipoventilazione, pneumotorace recidivante. Compare pleurite essudativa e secca. L’apparato locomotore è anch’esso compromesso con rigidità articolare mattutina, artralgie, lesioni scleroatrofiche della cute, polineuropatie attribuite ai vasa nervorum o all’ispessimento fibroso del tessuto connettivo circostante i nervi o all’ispessimento della parete dei "vasa nervorum". Talora si evidenzia una "overlap syndromes" , cioè un quadro misto di sclerodermatomiosite, cioè sindrome sovrapposta con interessamento del muscolo e del connettivo insieme. Il coinvolgimento renale in corso di S.S.P. è raro, per fortuna, me nel caso sia presente modifica in peggior la prognosi quad vitam. Il cuore è possibile che sia interessato a livello del miocardio, del’endocardio e del pericardio.

Endotelio e alterazioni vascolari

L'importanza della componente vascolare nella SSc è indirettamente dimostrata dalla presenza nella pressoché totalità dei pazienti atîetti (>95% dei casi) del fenomeno di Raynaud, espressione clinica di un'alterata funzione ed integrità endoteliale. Inoltre, alterazioni vascolari evidenti alla capillaroscopia sono presenti in numerosi pazienti, spesso molto prima che compaiano altre manifestazioni tipiche della malattia, quali quelle cutanee o gastroenteriche.

Fra le alterazioni vascolari descritte nella sclerodermia vi sono: la vacuolizzazione la perdita dell'integrità endoteliale, I'infiltrazione perivascolare di macrofagi, linfociti, monociti, fibroblasti e miofibroblasti con fibrosi perivascolare e iperplasia intimale e I'aumentata espressione di molecole di adesione cellulare, quali ICAM- 1, VCAM- I e le E-selectine. La presenza di uno stato di danno e di attivazione endoteliale è anche dimostrato dal riscontro di livelli elevati del fattore VIII di von Willebrand, di trombomodulina ed endotelina-1 (ET-1), di una ridotta produzione di prostaciclina (PGI:) e ossido d'azoto (NO). Nella SSc è anche presente uno stato di ipercoagulabilità con incrementata produzione di trombina, una ridotta attività fìbrinolitica, una incrementata aggregabilità ed attivazione piastrinica con rilascio di sostanze vasoattive quali la serotonina (5-HT) e/o profibrotiche come il PDGF (platelet derived growth factor). Molte di queste alterazioni sono legate ed in parte responsabili dei f'enomeni di vasocostrizione (f'enomeno di Raynaud) tipici della malattia e possono influenzare la comparsa di fìbrosi o complicazioni della SSc (ad es. ipertensione polmonare):

-Endotelina-l: L'ET-l è il più potente vasocostrittore endogeno conosciuto e elevati livelli di ET-l sono stati evidenziati in pazienti affetti da SSc o fenomeno di Raynaud. L'ET- 1 è prodotto direttamente dall'endotelio danneggiato ed elevati livelli sierici di questa molecola possono essere interpretati sia come marker del danno vascolare sia in senso patogenetico nella SSc. L'ET- I oltre alle proprietà vasocostrittorie è difani in grado di promuovere I'attivazione e la mitogenesi dei fìbroblasti, stimolando la produzione di collagene. In tal senso è stato ipotizzato che I'ET-I rappresenti l'anello di congiunzione fra disfunzione endoteliale e cellulare nella SSc.

-Ossído d'azoto (NO): I'NO agisce fisiologicamente provocando una vasodilatazione ed una sua ridotta produzione o alterata biodisponibilità è stata ipotizzata nella sclerosi sistemica. Alterati livelli di NO possono in tal senso favorire i fenomeni vasocostrittori (fenomeno di Raynaud) tipici della malattia.

-Prostaciclina. la PGI2, molecola di derivazione endoteliale, agisce come vasodilatatore provocando un rilassamento delle cellule muscolari lisce vascolari. Una ridotta produzione di questa molecola secondaria ad una alterata finzione cicloossigenasica dovuta al danno endoteliale può contribuire al peggioramento del fenomeno di Raynaud. Significativo a tal proposito è il ruolo che una prostaciclina di sintesi (endoprost) riveste nel trattamento del fenomeno di Raynaud primario o secondario a SSc.

-Piastrine: Nei pazienti con SSc è evidente uno stato di iperattivazione ed iperaggregazione piastrinica con incrementata produzione e rilascio di sostanze dotate di finzioni vasoattive. Gli agenti vasocostrittori trombossano (TXA2) e 5-HT contribuiscono ai fenomeni vasospastici tipici della SSc. Le piastrine rilasciano inoltre PDGF, molecola in grado di influenzare direttamente la sintesi della matrice extracellulare da parte dei fibroblasti.

-Leucociti: I'infilatrazione leucocitaria a livello vasale e pervasale è un fenomeno evidente nella SSc, che precede la comparsa delle manifestazioni cliniche della malattia. Il reclutamento di linfociti, monociti, mastociti e neutrofili è in parte determinato dai fènomeni degenerativi vascolari con conseguente aumento della permeabilità e delle possibilità di stravaso, ed in parte dalla produzione di citochine a livello endoteliale. L'ischemia-riperfusione dovuta al fenomeno di Raynaud per esempio f'avorisce la produzione endoteliale di tumor necrosis factor alfà (TNF-o), citochina in grado di favorire il reclutamento leucocitario attraverso I'up-regulation di molecole di adesione (fCAM-1, VCAM-1, E-selectine) e l' atti vazione dei leucociti (attività pro-infìammatoria). Le cellule infiammatorie sono direttamente responsabili della produzione di citochine in grado di influenzare i processi flogistici, infiltrativi e  fibrotici nonché di sostanze vasoattive (istamina) o lesive sulla parete vasale (anioni superossido).

Fibroblasti e collagene

La fibrosi è I'evento clinicamente più evidente della sclerosi sistemica e dipende dal fatto che i fibroblasti, le cellule cioè che depositano la matrice fibrosa nei tessuti, che in genere svolgono un ruolo di riparazione e creano, per cosi dire, delel cicatrici, qui sono impazzite ed iperattivate. Ne deriva che esse producono un eccesso di proteine della matrice extracellulare, cioè il collagene di tipo I, III, V, VI e II, la tenascina, i proteoglicani, la fibronectina, la laminina e al fibrillina I. L'attività dei fibroblasti nella SSc è stata dimostrata sia in vivo che in vitro, nel senso che i fibroblasti, anche dopo numerosi passaggi in coltura, mantengono la capacità a deporre collagene, verosimilmente per la stimolazione da parte si sostanze attivatorie quali il  trasforming growth factor beta (TGF-B) e il connective tissue growth factor (CTGF). Queste sostanze agiscono attivando i fìbroblasti, direttamente sul nucleo, tramite la trascrizione dei geni per il collagene e per le altre proteine della matrice extracellulare. Quindi, a mantenere le cellule attive, interviene un'altra sostanza, il CTGF,i prodotto dagli stessi fibroblasti sclerodermici, inizialmente dopo stimolo con TGF-B e poi indipendentemente dallo stimolo con questa citochina. Indicativo in tal senso è il riscontro di elevati livelli di TGF-B nelle biopsie cutanee di nuove aree lesionali. mentre tale citochina è normale o solo di poco incrementata in vecchie aree, dove predomina il CTGF. I fìbroblasti sclerodermici mostrano una particolare sensibilità al TGF-B dovuta ad un'alterazione dei segnali intracellulari Altri stimoli importanti per I'attivazione dei fibroblasti sono la trombina, che promuove sia la produzione endoteliale di CTGF. sia la differenziazione dei fibroblasti in miofibroblasti. I'ET-1 di derivazione endoteliale ed il PDGF.

Anticorpi ed autoimmunità

Anticorpi diretti verso componenti cellulari sono evidenziabili nella quasi totalità dei pazient' Essi includono gli anti-centromero (ACA)' gli antitopoisomerasi I (detto anche anti-Scl7O)' gli anti-RNA polimerasi III (spesso evidenziati sotto forma di anticorpi anti-nucleo con pattern nucleolare). Nel complesso questi anticorpi, di indiscussa utilità nelÌa diagnosi della malattia, non rivestono alcun ruolo nella patogenesi di essa e vanno considerati unicamente come marcatori per la presenza della SSc. Nella SSc possono essere tuttavia evidenziati altri anticorpi, diretti verso componenti del collagene o cellulari, il cui effettivo ruolo patogenetico rimane da determinare. Di essi solo gli anticorpi diretti verso le cellule endoteliali (AECA, anti-endothelial cell antibodies) sembrano rivestire un certo ruolo in questo senso.

Citochine.

Nel paziente sclerodermico, inoltre, anche le citochine presentano livelli alterati. Nello schema si riportano gli effetti delle citochine sui fibroblasti.

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