Sclerosi sistemica e sua cura

Sclerosi sistemica (SSc), quale cura possibile oggi?

 

appunti del dott. Claudio Italiano


cfr sclerosi sistemica
Anche la nostra U.O.C. di Medicina interna presso l'Ospedale Barone Romeo in Patti, si occupa della cura di pazienti affetti da sclerodermia, che effettuano, in particolare, terapia cortisoniche il dott. Claudio Italianoe con iloprost. Vediamo di che si tratta e quando e come trattare questi pazienti. Per la sclerosi sistemica, come per ogni malattia cronica, l'approccio terapeutico al paziente  deve mirare a:
a) aumentare la sopravvivenza
b) rallentare la malattia (deterioramento della cute e degli organi interessati )
La SSc è una tra le più gravi malattie del tessuto connettivo, caratterizzata da una grande variabilità dell'espressività clinica e del quadro prognostico che è determinato dall'estensione e dalla progressione dell'impegno viscerale; questa stessa variabilità è presente nel singolo individuo, con gradi diversi di alterazioni vascolari e/o fibrotiche nei singoli organi.

 


Fenomeno di Raynaud: notare le ischemie periferiche La terapia, classicamente distinta in terapia di fondo e in terapia del danno d'organo, deve essere quindi ritagliata sul singolo paziente, tenendo in considerazione il tipo e la gravità dell'impegno cutaneo e viscerale e lo stadio di,attività della malattia. La complessa patogenesi della sclerodermia, che vede il ruolo determinante di tre componenti diverse, le cellule endotefiali, i fibroblasti e le cellule immunocompetenti, e la stessa variabilità del coinvolgimento viscerale nel singolo paziente, spiegano perchè non esiste, per la sclerosi sistemica, una terapia che da sola sia in grado di risolvere la malattia nel suo insieme.  
  • Terapia della SSc, obiettivi: Trattamento di fondo
  • Prevenzione della fibrosi e l’interessamento dei singoli organi.
  • Terapia di fondo


    - Immunosoppressori e immunomodulanti per sfiammare gli organi
    - farmaci vasoattivi, per proteggere l’endotelio e vasodilatare il microcircolo

    - farmaci inibitori della fibrosi, per bloccare - la sintesi e deposizione di collagene

    - Plasmaferesi, eliminare gli anticorpi e le citochine dal plasma
    - Fotoferesi
    La sclerosi sistemica deve oggi essere considerata una malattia curabile grazie allo sviluppo di farmaci "patogenetici" quali i prostanoidi e i bloccanti recettoriali dell'endotelina e all'applicazione tempestiva di terapie immunosoppressive efficaci.

    Farmaci impiegati


    Prostanoidi di sintesi


    La somministrazione per via endovenosa dei prostanoidi di sintesi, iloprost ed epoprostenolo, ha rappresentato agli inizi degli anni '90, una tappa importante nella terapia della sclerosi sistemica. Sono infatti numerosi gli studi che dimostrano l'efficacia dei prostanoidi di sintesi di controllare, nei pazienti sclerodermici, il fenomeno di Raynaud (cfr sclerodermia) (Iloprost) e l'evoluzione e la prognosi dell'ipertensione polmonare; questi studi insieme ad alcuni dati che sembrerebbero dimostrare l'efficacia di iloprost nel ridurre la fibrosi cutanea, suggeriscono che la terapia con prostanoidi non è solo una terapia sintomatica ma rappresenta piuttosto una terapia "patogenetica" di fondo, in grado di modificare la storia naturale della malattia. Una recente metanalisi condotta su 5 studi in doppio cieco controllati contro placebo, ha dimostrato l'efficacia clinica dell'Iloprost somministrato a breve termine per via endovenosa sul fenomeno di Raynaud confermando, come dimostrato da Rademaker e collaboratori che l'effetto del farmaco perdura per 6-8 settimane dopo un singolo ciclo di infusione (2 ng/kg/min per 6-8 h/die per 3-6 giorni).
    L'efficacia dell'iloprost nel fenomeno di Raynaud sclerodermico, spiegato come aumento del numero di capillari, attività antiaggregante  e vasodilatazione,  si manifesta come:
  • aumento della temperatura cutanea
  • diminuzione della frequenza e della gravità del fenomeno di Raynaud
  • riduzione delle ulcere ischemiche e prevenzione di nuove ulcere, sarebbe spiegata da un aumento dei valori medi di densità capillare a un mese di sospensione di un trattamento di 5 gg con infusione di iloprost (2ng/kg/min per 6h/die per 5 gg consecutivi) . Il farmaco è in grado di modulare la produzione di citochine fibrogenetiche da parte di linfociti T umani stimolati in vitro con fitoemagglutinina, ma anche l'espressione di molecole d'adesione sulle cellule endoteliali, riducendone l'interazione con le cellule immunocompetenti.
  • capillaroscopia: anse tortuose e dilatate dei capillari terminali

    Immunosoppressori e immunomodulanti


  • L’impiego di steroidi  (prednisone), in ccili terapeutici di breve durata ed a dosaggio < 30 mg/die per os è attivo sulla flogosi.
  • La ciclosporina: 3.5 mg/kg/die per os per 48 settimane, è attiva sulla fibrosi cutanea
  • Chlorambucil  dosato a 0. 1 mg/kg/die per os per 3 anni ha un’efficacia discutibile
  • Il Methotrexate, dosato a 15-25 mg/settimana per os ha un’efficacia non significativa

  • Gli anticorpi monoclonali CAMPATH-1H c.v. sono in fase di studio
  • Trapianto di midollo autologo è in fase di studio
  • L’impiego di Collagene di tipo 1 dosato a 0.5 mg/die per os è in fase di studio

  • Vasoattivi


  • I farmaci Calcio- antagonisti (nifedipina, diltiazem, nicardipina) determinano vasodilatazione
  • Gli ACE-inibitori  (enalapril, captopril) ed i sartanisono attivi sulla crisi renale sclerodermica ma poco efficaci nel fenomeno di Raynaud;
  • I prostanoidi (iloprost) determinano protezione e immunomodulazione sulle cellule dell’endotelio, vasodilatazione protezione endotelio dai danni mediati dalle specie reattive dell'02
  • Antiossidanti (probucolo ed N-acetilcisteina) protezione endotelio dai danni mediati dalle specie reattive dell'02
  • Antiaggreganti piastrinici Inibitori del reuptake della serotonina causano inibizione dell'aggregazione piastrinica riducono l'aggregazione piastrinica e riducono il vasospasmo;
  • Anticoagulanti orali (warfarina) son indicati nell’ipertensione polmonare e nelle ulcere refrattarie alla terapia
    Inibitori della fibrosi
  • Colchicina : interferenza con produzione di procollagene e deposizione nella matrici
  • N-acetilcisteina ( inibisce formazione di ponti S=S e inibisce migrazione fibroblasti

  • D-penicillamina: 750-1000 mg/die per os, inibisce il cross-linking del collageno extracellulare
  • IFN-760-150 meg 3 vv/settimana s.c., inibisce sintesi. di collageno nei fibroblasti

  • Relaxina infusione continua s.c., induzione di collagenasi e rimodellamento tissutale
  • Tuttavia gli studi indicano la riduzione della fibrosi cutanea osservata in molti pazienti trattati con iloprost, effetto che emerge chiaramente negli studi che hanno analizzato l'efficacia clinica della somministrazion e ciclica a lungo termine di iloprost nei pazienti sclerodermici. Viceversa la  nifedipina non è  in grado di ridurre significativamente i parametri di funzionalità polmonare e la fibrosi cutanea.

    TERAPIA SPECIFICA PER GLI ORGANI IN CORSO DI SSc

    Per il Polmone sclerodermico è indicata la Ciclofosfamide in boli mensili (8-20 mg/kg) + steroidi a basse dosi
    Nell’ipertensione polmonare si usano i calcio- antagonisti (nifedipina e diltiazem); gli Anticoagulanti (eparina e warfarina), l’eprostenolo in pompa a 2-8 ng/kg/min  con catetere venoso centrale o l’iloprost dosato a 0.5-2 ng/kg/min in pompa; il bosentan a 125 mg bid, come antagonista dei recettori dellìendotelina.
    Apparato digerente: pro cinetici come il domperidone 20 mg/die per os; inibitori della pompa protonica ed antibiotici in caso di diarrea e fatti putrefattivi, dismicrobici

    Rene : ace-inibitori come il captopril ed iloprost a 0.5-2 ng/kg min.
    Cuore ace inibitori per ridurre il vasospasmo coronarico.
    Cute: calcio-antagonisti e colchicina e D-penicillamina a 750-1000 mg/die per os

    Apparato vascolare: calcio antagonisti, per esempio la nifedipina e 30-80 mg/die per os, altri vasodilatatori come gli ace-inibitori ed i sartani, i simpaticolitici come la ketanserina e la fluoxetina per os e la prazosina.  Iloprost, pentossifillina a 400-1200 mg/die per os, antiaggreganti piastrinici come l’acido acetilsalicilico ed il dipiridamolo, anticoagulanti come l’eparina e la warfarina.

    Effetti collaterali.


    Nonostante i DRG siano contro i pazienti sclerodermici (!) è opportuno ricoverare queste persone, anche per via degli effetti collaterali che le terapie determinano.
    Su 100 pazientil’83% avrà nausea e vomito e dolore alla muscolatura masticatoria (69% dei casi); meno frequentemente si sono avuti diarrea, brividi, ipotensione, aritmie; in nessun caso è stato necessario interrompere l'infusione. Per esempio l’impiego dell’ottimo iloprost determina anche notevoli effetti collaterali: rash al volto, cefalea, ipotensione, nausea e vomito; possono comparire dolori addominali, diarrea e, meno frequentemente, crampi muscolari, parestesie, astenia, febbre, brividi, confusione mentale, sedazione, agitazione, ipertensione arteriosa, aritmie; possono comparire flebiti in sede di infusione e allergie. Si sono verificati casi isolati di dispnea e crisi asmatiche, di edema polmonare e di insufficienza cardiaca acuta in pazienti anziani con arteriosclerosi avanzata. L'iloprost può causare anche angina pectoris, specialmente in soggetti con cardiopatia coronaria (la somministrazione di 125 mg di aminofillina per via endovenosa può risolvere il quadro).

    Bosentan


    Il Bosentan è un antagonista non selettivo dei recettori dell'endotelina, recentemente introdotto nella terapia dell'ipertensione polmonare primitiva e di quella secondaria a connettivite, farmaco che è stato sviluppato alla luce delle conoscenze sul ruolo patogenetico dell'endotelina nella vasocostrizione e nel rimodellamento del circolo arteriolare. Il bosentan, somministrato per os per 16 settimane, al dosaggio di 250 o 125 mg bid, era in grado di migliorare la resistenza allo sforzo dei pazienti in maniera significativa rispetto al placebo, come pure di migliorare significativamente l'indice cardiaco e diminuire le resistenze polmonari. Rispetto al dosaggio di 250 mg x 2/die, il dosaggio inferiore ha mostrato la stessa efficacia clinica e un minor numero di effetti collaterali, soprattutto in termini di epatotossicità; un aumento significativo delle transaminasi si è verificato nel 14% dei pazienti trattati con bosentan, con una frequenza circa doppia nei pazienti che in terapia con 250 ing x 2/die rispetto a quelli trattati con dosaggio inferiore Il Bosentan ha ricevuto anche in Europa l'approvazione per la terapia dei pazienti sclerodermici con ipertensione polmonare isolata in classe NYIIA III o IV e, per la sua modalità di somministrazione, rappresenta attualmente la prima scelta terapeutica in questi pazienti, rimanendo come seconda scelta la terapia con epoprostenolo in infusione continua per via i.v. (o alternativamente il treprostinil in infusione continua s.c.) e ricorrendo alla terapia con iloprost per via inalatorià solo in terza battuta, vista l'oggettiva complessità di quest'ultima modalità di somministrazione.

    Corticosteroidi ad alte dosi


    Nella sclerosi sistemica i cortisonici, a dosaggi variabili in relazione alla entità della manifestazione clinica, sono tradizionalmente destinati al trattamento di miositi, artriti refrattarie, sierositi, alveolite o della dermopatia in stato precoce edematoso. Il loro uso è però controverso, dal momento che il loro impiego sembra essere associato allo sviluppo di crisi renale selerodermica
    Non vi sono, in assenza di trial controllati prospettici, evidenze conclusive sull'efficacia della ciclofosfarnide nel bloccare la progressione della fibrosi polmonare in corso di sclerosi sistemica. E’ però comunemente accettato che la ciclofosfamide per os o in bolo per via endovenosa, in associazione o meno ai corticosteroidi, debba rappresentare la scelta terapeutica primaria nei pazienti sclerodermici con alveolite fibrosante in fase di attività .

    Immunosoppressori ad alta dose e trapianto di cellule staminali


    Il trapianto di cellule staminali autologhe rappresenta un’alternativa terapeutica per la sclerosi sistemica ancora in via di sperimentazione. I dati disponibili in letteratura sono esigui.
    Nuovi possibili approcci terapeutici. Con l'affinarsi delle  conoscenze sui meccanismi cellulari e molecolari alla base della sclerosi sistemica, si va delineando la possibilità di ricorrere ad agenti terapeutici sempre più selettivi, in grado di inibire i fattori pro-fibrotici importanti nella patogenesi della malattia. Sono in corso studi volti a valutare l'utilizzo in associazione di diversi anti-citochine, come anti TGF-beta + anti CTGF. Un cenno a parte merita l'interferone (IFN-gamma), potente inibitore della sintesi di collagene in vitro, ma responsabile di molti altri effetti (attivazione dei macrofagi; aumento dell'espressione di antigeni di classe Il su endotelio e fibroblasti, di molecole d'adesione intracellulare sulle cellule endoteliali, di recettori dell’IL 2.
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