SINDROME DI SJOGREN

SINDROME DI SJÍGREN

 

 

appunti del dott. Claudio Italiano


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DEFINIZIONE

Prof. SjogrenLa sindrome di Sjˇgren Ŕ una malattia autoimmune a decorso lentamente progressivo, che colpisce principalmente le donne (rapporto 9:1) e si associa ad altre malattie autoimmuni . Si caratterizza per un'infiltrazione linfocitaria delle ghiandole esocrine che determina xerostomia, cioŔ la secchezza della bocca oltre che la secchezza oculare. Un terzo circa dei presenta manifestazioni extraghiandolari (sistemiche) e possono sviluppare un linfoma maligno. Questa patologia pu˛ presentarsi sia isolatamente (sindrome di Sjˇgren primitiva) o  in associazione con altre patologie reumatiche autoimmuni, cioŔ come di sindrome di Sjˇgren secondaria:



Artrite reumatoide
Lupus eritematoso sistemico
Sclerodermia
Connettivite mista
Cirrosi biliare primitiva
Vasculiti
Tiroidite di Hashimoto
Crioglobulinemia mista
Polimiosite
Vasculite
panarterite nodosa
Colite ulcerosa
morbo di Chron
Epatite cronica attiva

 


Patogenesi


 I due meccanismi autoimmuni pi¨ significativi osservabili nella sindrome di Sjˇgren consistono in:
  • una infiltrazione linfocitaria delle ghiandole esocrine
  • un'iperattivitÓ dei linfociti B che determina la comparsa in circolo di numerosi autoanticorpi, cioŔ anticorpi diretti contro strutture proprie dell'organismo, meccanismo dovuto all'attivazione oligomonoclonale dei linfociti B che si manifesta con la presenza nel siero e nelle urine di catene i monoclonali e di crioglobuline monoclonali. 
  • Inoltre studi immunogenetici hanno dimostrato una frequenza maggiore degli antigeni di istocompatibilitÓ HLA-B8, -DR3 c DRw52 nei pazienti affetti da sindrome di Sjˇgren rispetto alla popolazione generale. L'analisi molecolare di geni di classe II per HLA ha evidenziato che nei pazienti con sindrome di Sjˇgren vi Ŕ un'elevata associazione con l'allele HLA DQAI *0501 indipendentemente dalla loro origine etnica. La malattia si caratterizza per la presenza di movimenti anticorpali rivolti contro le strutture del proprio organismo, a cui si associa una reazione infiammatoria ed un infiltrato linfocitario, specie a livello di tessuti epiteliali, quali sono le ghiandole dell'organismo. Studi fenotipici e funzionali hanno dimostrato che lĺinfiltrato linfocitario delle ghiandole salivari Ŕ costituito prevalentemente da linfociti T helper con caratteristiche di cellule di memoria. I linfociti T e B che infiltrano le ghiandole salivari sono in fase attiva, come dimostrato dalla produzione di immunoglobuline con attivitÓ autoanticorpale, dal rilascio spontaneo di interleuchina 2 e dall'espressione sulla superficie delle cellule T di marcatori di attivazione quali le molecole HLA di classe Il e lĺ LFA (lymphocyte f˙nction-associated antigen 1). I macrofagi e i  linfociti NK (natural killer) sono di rara osservazione negli infiltrati.

    Autoanticorpi

     


    Manifestazione clinica   %

    Artralgie/artrite    60
    Raynaud   37
    Linfoadenopatia 14
    Interessamento polmonare 14
    vasculite 11
    Interessamento renale 9
    Interessamentoepatico 6
    linfoma 6
    splenomegalia  3
    Neuropatia 2
    periferica miosite  1
    Il siero dei pazienti con sindrome di Sjˇgren contiene una serie di autoanticorpi diretti contro antigeni non organo specifici:
  • immunoglobuline (fattori reumatoidi)
  • autoanticorpi diretti contro gli antigeni nucleari o citoplasmatici estraibili (Ro/SS-A, La/SS-B). L'autoantigene Ro/SS-A Ŕ formato da tre catene polipeptiche  (di 52000, 54000 e 60000 dalton) in connessione con gli  RNA. La/SSB, invece, Ŕ una proteina di 48 000 dalton legata al prodotto di trascrizione di una RNA polimerasi III. La presenza di  autoanticorpi diretti contro gli antigeni Ro/SS-A e La/SS-B Ŕ associato a un pi¨ precoce esordio della malattia, a una sua maggiore durata, all'ingrossamento delle ghiandole salivari, .allĺestensione dell'infiltrato linfocitario nelle ghiandoli salivari minori e ad alcune manifestazioni extraghiandolari, come la linfodenopatia, la porpora e la vasculite.
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    Clinica.

    xerostomia, secchezza delle fauci

    xerostomia, secchezza delle fauci e Sjogren

     


    Nella maggior parte dei casi di sindrome di Sjˇgren la sintomatologia Ŕ legata alla diminuzione della funzione secretiva delle ghiandole salivari. Il decorso dlla forma primitiva Ŕ generalmente lento e benigno. La malattia pu˛ esordire con secchezza delle mucose o con una sintologia aspecifica; spesso intercorre un periodo di 8- 10 anni tra l'inizio dei sintomi e la comparsa di un quadro clinico conclamato. A livello del cavo orale la principale manifestazione clinica la sindrome di Sjˇgren Ŕ rappresentata dalla secchezza del le fauci (xerostomia). Il paziente avverte difficoltÓ a deglutire i cibi secchi, che si accompagna a una sensazione di bruciore; Ŕ inoltre una maggiore predisposizione alle carie e l'applicazione di protesi dentarie risulta difficoltosa. All'esame obiettivo la mucosa orale si presenta secca e iperemica. Si pu˛ riscontrare un'atrofia delle papille filiformi, accompagnata da riduzione della salivazione. Nei due terzi dei pazienti affetti dalla forma primitiva della sindrome Ŕ presente un lieve aumento di volume delle ghiandole parotidi o delle altre ghiandole salivari, mentre ci˛ si verifica raramente nelle forme secondarie. Tra i test diagnostici pi¨ importanti ricordiamo la sialometria, la sialografia e la scintigrafia. La biopsia delle ghiandole salivari labiali minori ha una maggiore specificitÓ, in quanto permette la dimostrazione istologica dell'infiltrazione linfocitaria focale. Lĺinteressamento oculare Ŕ l'altra manifestazione clinica tipica della sindrome di Sjˇgren. I pazienti, generalmente, accusano una senzazione di secchezza agli occhi, come se avessero la ôsabbia sotto le palpebre". Altri sintomi comprendono bruciore oculare, accumulo di filamenti spessi a livello dellĺangolo mediale dell'occhio, arrossamento della congiuntiva, diminuzione della lacrimazione, prurito, facile faticabilitÓ oculare aumentata sensibilitÓ alla luce. Tale sintomatologia Ŕ legata alla distruzione dell'epitelio congiuntivale bulbare e corneale e (cheratocongiuntivite secca). I test diagnostici per valutare la cheratocongiuntivite secca comprendono la quantificazione del flusso lacrimale con il test di Schirmer e l'analisi della composizione del liquido lacrimale attraverso la determinazione del tempo di formazione della lacrima o del suo contenuto in lisozima.
    congiuntivite

    congiuntivite e Sjogren

    L'esame della cornea e della congiuntiva con la lampada a fessura dopo colorazione con rosa Bengala evidenzia ulcerazioni corneali puntiformi e presenza di filamenti di epitelio corneale. Lĺestensione della patologia ad altre ghiandole esocrine si verifica meno frequentemente e pu˛ dar luogo a una diminuizione della secrezione delle ghiandole mucose delle vie respiratorie superiori e inferiori con conseguente secchezza nasofaringea e tracheale (xerotrachea), nonchÚ a una riduzione dell'attivitÓ secretiva delle ghiandole esocrine del tratto gastrointestinale, che pu˛ causare un'atrofia della mucosa dellĺesofago o dello stomaco o dar luogo a una pancreatite subclinica. E possibile, inoltre, riscontrare una dispareunia secondaria alla secchezza della mucosa vaginale, oltre a secchezza della cute.  Le manifestazioni extraghiandolari  (sistemiche) si riscontrano  in un terzo circa dei pazienti affetti dalla forma primitiva della sindrome di  Sjˇgren La maggior parte dei pazienti con sindrome di Sjˇgren primitiva presenta almeno un episodio di artrite non erosiva nel corso della malattia. L'interessamento polmonare Ŕ frequente, anche se raramente assume rilevanza clinica: il reperto pi¨ comune Ŕ quello di un'interstiziopatia subclinica. Il coinvolgimento renale determina essenzialmente una nefrite interstiziale che clinicamente si manifesta con ipostenuria) e un'alterazione funzionale dei tubuli renali associata o meno a sindrome di Fanconi. Lĺacidosi non trattata pu˛ determinare una nefrocalcinosi. Il riscontro di una glomerulonefrite Ŕ un evento raro e limitato a quei pazienti nei quali la sindrome di Sjˇgren Ŕ associata a vasculite sistemica, a crioglobulinemia o a lupus eritematoso sistemico. In questi casi alla biopsia renale si rileva la presenza di una -glomerulonefrite membranosa o membranoproferativa. La vasculite. generalmente, interessa i vasi di picco) o medio calibro. Le manifestazioni cliniche pi¨ comuni sono la porpora, l'orticaria recidivante, le ulcerazioni cutanee e la mononeurite multipla. Eĺ stata anche ipotizzata un'associazione tra sindrome di Sjˇren primitiva con vasculite e comparsa di manifestazioni neurologiche multifocali come emiparesi, mielite trasversa, deficit sennsoriali, convulsioni e disturbi del movimento. In alcuni pazienti Ŕ stata inoltre osservata l'insorgenza di meningite asettica e di sclerosi multipla.  Il linfoma e la macroglobulinemia di Waldenstrˇm sono manifestazioni per le quali Ŕ stata stabilita con certezza un'associazione con la sindrome di Sjˇgren. La maggior parte dei linfoimi origina dai linfociti B. Un aumento di volume persistente elle ghiandole salivari, una linfoadenopatia, la presenza di noduli polmonari o di una linfoadenopatia ilare o mediastinica evolvono sempre far sospettare la presenza di uno pseudolinfoma o di un linfoma, che pu˛ interessare anche il tratto gatrointestinale e organi parenchimatosi come il polmone. 1 linfomi possono insorgere anche a distanza di parecchi anni dallĺesordio di una forma apparentemente benigna e si riscontrano con maggiore frequenza nei pazienti affetti dalla forma sistemica della malattia. I test di laboratorio di routine dimostrano la presenza di un'anemia normocromica e normocitica e, nel 70% dei casi, un'elevazione della velocitÓ di eritrosedimentazione (VES).


    DIAGNOSI E DIAGNOSI DIFFERENZIALE

     Uno studio europeo multicentrico ha proposto alcuni criteri diagnostici per la sindrome di Sjˇgren che sono stati convalidati in guanto presentano sensibilitÓ e specificitÓ elevate. Un algoritmo diagnostico Ŕ il seguente: 
    - Criteri oculari: secchezza oculare per pi¨ di tre mesi, come di sabbia negli occhi
    - Sintomi orali: sensazione di secchezza delle fauci, tumefazione persistente o ricorrente delle ghiandole salivari
    - Segni oculari: test di Schimer positivo (< 5 mm in 5 minuti o test al Rosa Bengala
    - Istologia: livello 1 alla biopsia
    - Coinvolgimento delle ghiandole salivari
    - Autoanticorpi anti Ro (SS-A) LA (SS-B)
    La diagnosi differenziale della 'sindrome di Sjˇgren comprende altre condizioni associate a secchezza delle fauci od oculare o a ingrossamento delle ghiandole . l'infezione da HIV la sarcoidosi per esempio, le infezioni da Coxsachie e citomegalovirus, lĺamiloidosi, il diabete mellito, la pancreatite cronica, lĺacromegalia ecc.
     

     

    Terapia

    La malattia Ŕ incurabile. Numerosi preparati oculari possono aiutare per la secchezza oculare. Nel caso di ulcerazioni corneali si ricorre allĺacido borico per impacchi con cotone sterile e bendaggio oculare. Altri prodotti si impiegano per la secchezza vaginale a base di gel contenente acido propionico. La bromexina e la pilocarpina si impiegano per la secchezza delle ghiandole e lĺidrossiclorochina per correggere la ipergammaglobulinemia.

     


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