--> La sindrome nefrosica

SINDROME NEFROSICA

appunti del dott. Claudio Italiano                

cfr prima : Il paziente con insufficienza renale cronica, fisiopatologia

Il paziente con insufficienza renale cronica, sintomi, diagnosi e cura  

MANIFESTAZIONI PRINCIPALI E COMPLICANZE

glomerulo renale, notare  podocitiLa sindrome nefrosica è un insieme di manifestazioni cliniche renali ed extrarenali di cui le principali sono: proteimiria >3,5 g/1,73 m 2 /24 ore (in pratica, >3-3,5 g/24 ore), ipoalbuminemia, edema, iperlipidemia, lipiduria e ipercoagulabilità. Va sottolineato che il fattore chiave è la proteinuria, che origina da alterazioni della permeabilità della barriera di filtrazione glomerulare alle proteine, in particolare la GBM, i podociti e i loro slit-diaph-ragms. Le altre componenti della sindrome nefrosica e le conseguenti complicanze metaboliche sono tutte secondarie alla perdita urinaria di proteine e possono presentarsi con gradi minori di proteinuria, così come essere assenti in pazienti con proteinuria massiva.  Di solito, quanto maggiore è la proteinuria, tanto minore è il livello di albumina nel siero, L'ipoalbuminernia è ulteriormente aggravata da un aumentato catabolismo renale e da un'inappropriata, anche se aumentata, sintesi epatica di albumina. La fisiopatologia dell'edema nella sindrome nefrosica è scarsamente compresa. Un'ipotesi è che l'ipoalbuminemia comporti una riduzione della pressione oncotica intravascolare, provocando passaggio di liquido extracellulare dai vasi all'interstizio. Il volume circolante si riduce, stimolando così l'attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, l'attivazione del sistema nervoso simpatico e la liberazione di vasopressina (ormone antidiuretico) e inibendo la liberazione del peptide natriuretico atriale. Questi meccanismi nervosi e ormonali favoriscono la ritenzione renale di sale e di acqua, ristabilendo così il volume intravascolare e innescando nuovo passaggio di liquido all'interstizio. Questa ipotesi, tuttavia, non spiega il verificarsi di edema in molti pazienti nei quali il volume plasmatico è espanso e il sistema renffia-angiotensina-aldosterone è inibito. Quest'ultima osservazione suggerisce che una primitiva ritenzione re~ nale di sale e acqua possa in certi casi contribuire alla formazione dell'edema. L'iperlipidernia sembra essere una conseguenza dell'aumentata sintesi epatica di lipoproteine che è innescata dalla riduzione della pressione oncotica e può essere aggravata dalla perdita urinaria di proteine che regolano l'omeostasi dei lipidi. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) e il colesterolo sono aumentati nella maggioranza dei pazienti, mentre le lipoproteine a bassissima densità (VLDL) e i trigliceridi tendono a salire nei pazienti con malattia grave. Anche se non è stato dimostrato definitivamente, l'iperlipidemia può accelerare l'aterosclerosi e la progressione della malattia renale. L'ipercoagulabilità è probabilmente multifattoriale ed è causata, almeno in parte, da un'aumentata perdita urinaria di antitrombina III, alterati livelli e/o attività delle proteine C e S, iperfibrinogenemia da aumentata sintesi epatica, ridotta fibrinolisi e aumentata aggregabilità piastrinica. Come conseguenza di queste alterazioni, i pazienti possono sviluppare trombosi arteriose o venose periferiche spontanee, trombosi della vena renale ed embolia polmonare. Le manifestazioni cliniche della trombosi acuta della vena renale comprendono la comparsa improvvisa di dolore al fianco o all'addome, macroematuria e varicocele sinistro (la vena testicolare sinistra drena nella vena renale), aumento della proteinuria e rapido declino del GFR. La trombosi cronica della vena renale è di solito asintomatica. La trombosi della vena renale è particolarmente comune (fino al 40%) nei pazienti con sindrome nefrosica dovuta a glomerulonefrite membranosa, glomerulonefrite membranoproliferativa e amiloidosi. Altre complicanze metaboliche della sindrome nefrosica comprendono carenza proteica e anemia ipocromica microcitica ferroresistente dovuta a perdita di transferrina. Si possono sviluppare ipocalcemia e iperparatiroidismo secondario come conseguenza del deficit di vitamina D dovuto all'aumentata escrezione urinaria di proteine leganti il colecalciferolo. La perdita di globuline leganti la tiroxina può causare livelli ridotti di tiroxina. Una maggiore sensibilità alle infezioni può derivare da ridotti livelli di IgG dovuti a perdita con l'urina e ad aumento del catabolismo. Inoltre, i pazienti tendono ad avere variazioni imprevedibili della cinetica di farmaci che normalmente sono legati alle proteine plasmatiche.

 
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 EZIOLOGIA E DIAGNOSI DIFFERENZIALE

Ogni rene contiene circa 1 milione di glomeruli nella corteccia renale (Figura 1A). Nel riquadro B si vede un'arteriola afferente, che entra nella capsula di Bowman e si sfiocca in molti capillari, che formano il gomitolo glomerulare. Le pareti dei capillari costituiscono il filtro. Il filtrato del plasma (urina primitiva) passa nel tubulo prossimale, mentre il sangue non filtrato ritorna nella circolazione generale, attraverso l'arteriola efferente (il glomerulo è una rete mirabile arteriosa). La barriera di filtrazione della parete del capillare è costituita da un endotelio fenestrato, dalla membrana basale glomerulare e dallo strato dei processi pedicelli dei podociti interdigitanti (riquadro C). Nel riquadro D, una sezione trasversale del capillare glomerulare rappresenta lo strato endoteliale fenestrato e la membrana basale glomerulare con i processi pedicelli dei sovrastanti podociti. Un diaframma ultrasottile fenestrato presenta finestre di filtrazione fra i pedicelli dei podociti, leggermente al di sopra della membrana basale.barriera di filtrazione glomerulare

Il diaframma fenestrato e i podociti Il diaframma fenestrato ha un ruolo importante e diretto nella filtrazione glomerulare. Alcune delle sue componenti proteiche sono interessate nel meccanismo della proteinuria. Queste proteine formano un complesso che contribuisce alla struttura del diaframma fenestrato, connette il diaframma con il citoscheletro intracellulare di actina e partecipa alla segnalazione, relativa al turnover del filtro glomerulare. La maggiore parte di queste proteine sono essenziali per la funzione del diaframma fenestrato e per la filtrazione glomerulare, poiché mutazioni o attivazioni dei rispettivi geni causa proteinuria. Queste proteine sono rappresentate dalla nefrina, dal Neph 1 e Neph 2, dal FAT1 e FAT2, dalla podocina, dal CD2AP e da altre. Nefrina

La nefrina è stata la prima proteina del diaframma fenestrato a essere identificata. Il gene della nefrina è mutato nella sindrome nefrosica congenita di tipo finlandese (CNF o sindrome nefrosica tipo 1). Nel rene soltanto i podociti formano la nefrina: l'inattivazione del gene della nefrina causa una proteinuria massiva nell'animale da laboratorio, assenza di un diaframma fenestrato e la morte neonatale. La nefrina ha un corto dominio intracellulare, un dominio transmembrana e un dominio extracellulare con 8 elementi distali IgG-simili e un elemento prossimale fibronectina III-simile . Le molecole di nefrina interagiscono l'una con un'altra in modo omofilico. La lunghezza del dominio extracelllulare è di circa 35 nm e le molecole di nefrina, originate dagli adiacenti processi podocitici, si pensa interagiscano con la parte di mezzo della finestra per formare una struttura filtrante . L'importanza della fosforilazione Fyn-dipendente della nefrina (Fyn è un membro della famiglia Src della proteina tirosina chinasi) è sottolineata dal fatto che negli animali da esperimento mancanti di Fyn chinasi si manifestano proteinuria e assenza dei podociti. Neph1 e Neph2 Neph1 e Neph2 sono proteine, strutturalmente in relazione con la nefrina: ognuna è formata da 5 motivi extracellulari IgG-simili . Esse appartengono a una famiglia di proteine transmembrana (Neph1, Nepoh2 e Neph3, chiamate anche filtrino) che si trovano in molti tessuti. Neph1 e Neph2 sono localizzate nel diaframma fenestrato. Quando siano fosforilate queste proteine partecipano alle segnalazioni intracellulari. Gli animali deficienti di Neph 1 hanno proteinuria e muoiono nelle prime 8 settimane di vita; il significato funzionale di Neph 2 e di Neph 3 è sconosciuto. FAT1 e FAT2 FAT1 e FAT2 sono proteine transmembrana molto grandi del diaframma fenestrato, costituite da 34 segmenti uguali caderina-simili . (La caderina appartiene alla famiglia di molecole di adesione cellulare, calcio-dipendenti). La mancanza di FAT1 nel topo causa la perdita del diaframma fenestrato e proteinuria, la mancanza del cervello primitivo e difetti oculari; segue la morte in epoca perinatale. La mancanza di FAT2 causa solo proteinuria. P-caderina e la molecola 4 di adesione giunzionale sono state identificate nel diaframma fenestrato, ma queste ultime proteine non sono indispensabili alla filtrazione glomerulare, per cui il loro ruolo deve ancora essere chiarito.

Podocina Alla ricerca del gene mutato nella sindrome nefrosica congenita cortico-resistente è stata trovata la podocina, una proteina localizzata solo nella regione del diaframma fenestrato. Essa è una proteina di membrana a forma di forcina per capelli, con ambedue le estremità dirette verso lo spazio intracellulare . La podocina interagisce con i domini intracellulari della nefrina e del Neph1 e con la proteina associata al CD2 (CD2AP). Nei topi privi di podocina si sviluppa una grave proteinuria, per cui essi muoiono dopo pochi giorni dalla nascita.

Una proteinuria superiore a 150 mg in 24 ore è patologica e può svilupparsi per molteplici meccanismi. La proteinuria glomerulare deriva dal passaggio di proteine plasmatiche attraverso una barriera di filtrazione glomerulare alterata; la proteinuria tubulare deriva dal mancato riassorbimento tubulare di proteine plasmatiche a basso peso molecolare che normalmente vengono filtrate e poi riassorbite e metabolizzate dall'epitelio tubulare; la proteinuria da overflow (stravaso) deriva dalla filtrazione di proteine, di solito catene leggere di immunoglobuline, che sono presenti in eccesso nel sangue. La proteinuria tubulare non supera praticamente mai i 2 g in 24 ore e quindi, per definizione, non causa mai sindrome nefrosica. Si deve sospettare la presenza di proteinuria da overflow nei pazienti con manifestazioni cliniche e di laboratorio di mieloma multiplo o di altre neoplasie linfoproliferative. Il sospetto è maggiore se esiste una discrepanza tra la proteinuria valutata con la striscia a immersione (che è sensibile all'albumina ma non alle catene leggere) e quella misurata con il metodo di precipitazione dell'acido sulfosalicilico (che individua entrambe).

La sindrome nefrosica può complicare qualsiasi malattia che alteri le cariche elettrostatiche negative o la struttura della GBM o dei podociti e dei loro slit-diaphragrns.

 Sei malattie sono responsabili di più del 90% dei casi di sindrome nefrosica nell'adulto:

a)       la malattia a lesioni minime,

b)       la glomerulosclerosi locale segmentaria,

c)       la glomerulonefrite membranosa,

d)       la glomerulonefrite membranoproliferativa,

e)       la nefropatia diabetica

f)        l'amiloidosi.

 

La biopsia renale è uno strumento importante, nell'adulto con sindrome nefrosica, per stabilire la diagnosi definitiva, guidare la terapia e valutare la prognosi. La biopsia renale non è necessaria nella maggioranza dei bambini con sindrome nefrosica, poiché la maggior palle dei casi è dovuta a MCD (minimal change disease),  e risponde al trattamento empirico con glucocorticoidi.

 

MALATTIA A LESIONI MINIME

 Questa malattia glomerulare è responsabile di circa l'80% dei casi di sindrome nefrosica nei giovani di età inferiore a 16 anni e del 20% negli adulti. La massima incidenza è tra i 6 e gli 8 anni. I pazienti presentano tipicamente sindrome nefrosica, con sedimento urinario indifferente. E’ presente ematuria microscopica nel 20-30% dei casi; l'ipertensione e l'insufficienza renale sono molto rare.  

Eziologia della malattia a lesioni minime (malattia nulla, nefrosi lipoidea)  

La malattia a lesioni minime (minimal change disease, MCD), chiamata anche malattia nulla, nefrosi lipoidea o malattia dei pedicelli), è definita in questo modo perché il volume e la struttura glomerulare risultano normali alla microscopia ottica. Le analisi di immunofiuorescenza sono tipicamente negative p r immunoglobuline e C3. Si possono riscontrare una modesta ipercellularità mesangiale e radi depositi di C3 e IgM. Occasionalmente, la proliferazione mesangiale è associata a scarsi depositi di IgA, simili a quelli della nefropatia da IgA. Tuttavia, la stona naturale di questa variante e la risposta alla terapia ricalcano quelle della MCD classica. La microscopìa elettronica evidenzia la tipica distruzione diffusa dei pedicelli delle cellule epiteliali viscerali. Nella letteratura più vecchia questo quadro morfologico è indicato come fusione dei pedicelli. Reperti tipici alla microscopia elettronica dei campione bioptico renale di pazienti con malattia glomerulare a lesioni minime, glomerulonefrite membranosa e glomerulonefrite membranoproliferativa. Un aspetto patognomonico della malattia giomerulare a lesioni minime è la scomparsa dei processi pedicellari delle cellule epiteliali viscerali (podociti), che dà l'impressione di una fusione dei pedicelli. La scomparsa dei pedicelli si osserva anche nella glomerulosclerosi focale segmentaria; inoltre, sono presenti un tipico distacco dei podociti dalla membrana basale, aree di collasso dei capillare glomerulare, depositi di materiale ialino e sclerosi. La nefropatia membranosa è caratterizzata da immunocomplessi nello spazio sottoepiteliale. Questi depositi immuni elettrondensi stimolano la produzione ex novo di GBM che alla fine avvolge e incorpora al suo interno i depositi immuni. I segni distintivi della glomerulonefrite membranoproliferativa tipo I sono l'aumento detta matrice e della cellularità mesangiale e l'ispessimento e la duplicazione della GBM. Quest'ultimo processo è innescato dalla formazione di immunocompiessi elettrondensi sul versante sottoendoteliale della GBM, che vengono successivamente ricoperti da un nuovo strato di GBM, prodotto probabilmente da cellule endoteliali in rigenerazione. L'eziologia della MCD è sconosciuta e la grande maggioranza di casi è idiopatica. La MCD talora si sviluppa dopo infezioni delle alte vie respiratorie, immunizzazione o episodi allergici. I pazienti con atopia e MCD hanno un'aumentata incidenza di HLA-13 12, indicando una predisposizione genetica. La MCD, spesso associata a nefrite interstiziale, è un raro effetto collaterale di farmaci antinfiammatorii non steroidei (FANS), rifampicina e interferone (i. In rari casi la malattia si associa a malattie metaboliche ereditarie o acquisite come la malattia di Fabry, la sialidosi e il diabete mellito. L’associazione occasionale con neoplasie linfoproliferative (come il linfoma di Hodgkin), la tendenza della MCD idiopatica ad attenuarsi durante infezioni virali intercorrenti come il morbillo e la buona risposta delle forme idiopatiche agli immunosoppressori sono indicativi di un'eziologia immunologica. Nei bambini l'urina contiene principalmente albumina e minime quantità di proteine a più alto peso molecolare come IgG e α2-macroglobulina. Questa proteinuria selettiva, insieme alla scomparsa dei pedicelli indica la presenza di lesione dei podociti e perdita delle cariche negative della barriera di filtrazione glomerulare. La proteinuria è tipicamente non selettiva nell'adulto, indicando alterazioni più profonde della permeabilità di membrana.

 TERAPIA

 La MCD è altamente steroido-sensibile e ha una prognosi molto favorevole. Remissioni spontanee si osservano nel 30-40% dei casi pediatrici, ma sono meno frequenti nell'adulto. Circa il 90% dei bambini e il 50% degli adulti ha una remissione della malattia dopo 8 settimane di trattamento con glucocorticoidi ad alte dosi per via orale. La terapia usuale prevede, per i bambini, 60 mg di prednisone per m 2 di superficie corporea al giorno per 4 settimane, seguiti da 40 mg/m' a giorni alterni per altre 4 settimane. Per gli adulti il regime terapeutico prevede 1-1,5 mg di prednisone per kg di peso corporeo al giorno per 4 settimane, seguiti da 1 mg/kg a giorni altemi per 4 séttimane. Fino al 90% degli adulti presenta una remissione se la terapia viene protratta per 20-24 settimane. La sindrome nefrosica recidiva in oltre il 50% dei casi dopo sospensione della terapia steroidea. 1 farmaci alchilanti sono riservati all'esiguo numero di pazienù che non riescono a ottenere una remissione duratura. Questi pazienti che presentano recidiva durante o subito (dopo la sospensione degli steroidi (steroido-dipendenti) ed altri recidivano più di tre volte l'anno (frequentemente recidivanti). In questi casi, dopo avere ottenuto una remissione con gli steroidi, si instaura una terapia con cielofosfamide (2-3 mg/kg/die) o clorambucil (0,1-0,2 mg/kg/die), che viene protratta per 8-12 settimane. Anche i farmaci citotossici possono indurre remissione in qualche caso steroidoresistente. 1 benefici di queste terapie devono essere soppesati valutando il rischio di infertilità, cistite, alopecia, infezione e neoplasie secondarie, soprattutto nei bambini e nei giovani adulti. Non è ancora stata dimostrata l'utilità di aggiungere azatioprina alla terapia steroidea. La ciclosporina induce remissione nel 60-80% dei pazienti; è un'alternativa ai farmaci citotossici e un'opzione nei pazienti che sono resistenti a questi ultimi. Sfortunatamente, la recidiva è frequente alla sospensione della ciclosporina e la terapia a lungo termine espone al rischio di nefrotossicità e ad altri effetti collaterali. Nella MCD la sopravvivenza del rene e del paziente è eccellente.

 

GLOMERULOSCLEROSI FOCALE E SEGMENTARIA CON IALINOSI

La lesione patognomonica della glomerulosclerosi focale e segmentaria con ialinosi (focal and segmental glomerulosclerosis, FSGS) è la sclerosi con ialinosi che interessa porzioni (segmentaria) di meno del 50% dei glomeruli (focale) in una sezione di tessuto. La FSGS idiopatica (primitiva) è respon sabile del 10- 15 % dei casi di sindrome nefrosica nei bambini e del 15-25% negli adulti. La FSGS può insorgere in corso di numerose malattie sistemiche e in corso di ipertensione intraglomerulare protratta secondaria a perdita di massa nefronica per qualsiasi causa.

 

Eziologia della glomerulosclerosi focale segmentaria  

  • Idiopatica (la maggioranza)

  • In associazione con malattie sistemiche o farmaci Infezione da HIV

  • Diabete mellito

  • Malattia di Fabry

  • Sialidosi

  • Malattia di Charcot-Marie-Tooth

  • Come conseguenza di ipertensione marcata nel capiliare giomerulare

Oligonefropatie congenite

  •                 Agenesia renale monolaterale

  •                 Oligomeganefronia

Perdita di nefroni

  •                 Resezione chirurgica

  •                 Nefropatia da reflusso

  • Glomerulonefriti o nefriti tubulointerstiziali

Altri meccanismi adattativi  

  •                 Nefropatia a cellule falciformi

  •                 Obesità con sindrome di apnea nel sonno

  •                 Disautonomia familiare

Altre

  •                 Eroina

  La FSGS idiopatica si presenta tipicamente con sindrome nefrosica (circa 66%) o proteinuria non nefrosica (circa 33%) in associazione con ipertensione, insufficienza renale lieve e un sedimento urinario patologico contenente globuli rossi e leucociti. Nella maggior parte dei casi la proteinuria è non selettiva. La microscopia ottica del tessuto renale evidenzia FSGS con inglobamento di materiale ialino amorfo, un processo che predilige i glomeruli iuxtamidollari. Le cicatrici ialine contengono aree di capillare glomerulare cojlassato e materiale ialino composto di collagene tipo I, III e IV. Le aree di capillare collassato sono adese alle capsule di Bowman. Uimmunofluorescenza è di solito negativa. La microscopia elettronica mette in luce segni di lesione delle cellule epiteliali viscerali, tra cui rigonfiamento e distacco dei podociti dalla GBM, distruzione dei pedicelli, trasformazione schiumosa delle cellule e vera e propria degenerazione e necrosi cellulare.  L'eziologia della FSGS primitiva non è chiara ; la sovrapposizione delle manifestazioni cliniche e istologiche tra la MCD) e la FSGS ha portato alcuni esperti a speculare che queste malattie rappresentino uno spettro di manifestazioni morfologiche di un solo processo patologico. La FSGS è la potenziale conseguenza a lungo terrnine della perdita di massa nefronica dovuta a qualsiasi causa; può complicare malattie renali congenite come l’oligomeganefronia congenita, in cui entrambi i reni hanno un numero ridotto di nefroni, nonché l'agenesia renale monolaterale congenita. Inoltre, la FSGS può svilupparsi in seguito a perdita acquisita di nefroni per estesa ablazione chirurgica di tessuto renale, per nefropatia da reflusso, glomerulonefrite, nefrite interstiziale, malattia a cellule falciformi e l'effetto combinato di ischemia, nefrotossicità da ciclosporina e rigetto sulla funzione del rene trapiantato. Perché si sviluppi FSGS secondaria sembra che sia necessaria una perdita di massa renale superiore al 50%.

 TERAPIA

Contrariamente a quanto accade per la MCD, nella FSGS le remissioni spontanee sono rare e la prognosi renale è piuttosto sfavorevole. Nei pazienti trattati con glucocorticoidi per 8 settimane, la proteinuria si attenua solo nel 20-40%. Studi non controllati indicano che fino al 70% dei pazienti risponde se la terapia steroidea è protratta per 16-24 settimane. La ciclofosfamide e la ciclosporina, se somministrate alle dosi descritte sopra per la MCD, inducono remissione parziale o completa nel 50-60% dei pazienti steroidosensibili, ma sono generalmente inefficaci nei casi steroidoresistenti. Fattori sfavorevoli per la prognosi sono l'ipertensione, l'insufficienza renale, la razza nera e la proteinuria marcata. Perfino il trapianto di rene è gravato da recidive nel 50% dei casi.  

  vedi anche l'indice di nefrologia

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